| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: Antagonisté angiotenzinu II, samotní, ATC kód: C09CA03.
Valsartan je perorálně aktivní, vysoce účinný a specifický antagonista receptorů angiotenzinu II (Ang II). Působí selektivně na subtyp receptoru AT1, který odpovídá za známé účinky angiotenzinu II. Je možné, že zvýšené plazmatické hladiny angiotenzinu II po blokádě receptoru AT1 valsartanem stimulují neblokovaný receptor AT2, který zřejmě vyrovnává účinky receptoru AT1.
Valsartan nevykazuje žádnou částečnou agonistickou aktivitu na receptor AT1 a má mnohem větší (zhruba 20 000násobnou) afinitu k receptoru AT1 než k receptoru AT2. Valsartan se neváže ani neblokuje jiné hormonální receptory nebo iontové kanály důležité pro kardiovaskulární regulaci. Valsartan neinhibuje ACE (tzv. kininázu II), která převádí Ang I na Ang II a rozkládá bradykinin. Vzhledem k tomu, že nemají účinek na ACE a nevyvolávají potenciaci bradykininu nebo substance P, není pravděpodobné spojení antagonistů angiotenzinu II s výskytem kašle. V klinických studiích, ve kterých byl valsartan srovnáván s inhibitorem ACE, byla incidence suchého kašle významně (P < 0,05) nižší u pacientů léčených valsartanem než u pacientů léčených inhibitorem ACE (2,6 % oproti 7,9 %). V klinické studii pacientů s anamnézou suchého kašle se během terapie inhibitorem ACE kašel vyskytl u 19,5 % osob léčených valsartanem a u 19,0 % pacientů léčených thiazidovým diuretikem v porovnání s 68,5 % pacienty léčenými inhibitorem ACE (P < 0,05).
Hypertenze
Podání valsartanu pacientům s hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku bez ovlivnění tepové frekvence.
U většiny pacientů dochází po podání jednorázové perorální dávky k nástupu antihypertenzního účinku během 2 hodin a nejvyššího snížení krevního tlaku je dosaženo během 4-6 hodin. Antihypertenzní účinek přetrvává po dobu 24 hodin po podání dávky. Během opakovaného podávání je zřetelný antihypertenzní účinek dosažen v průběhu 2 týdnů a maximálního účinku je dosaženo během 4 týdnů, a ten při dlouhodobé léčbě přetrvává. Při kombinaci s hydrochlorothiazidem je dosaženo signifikantního navýšení redukce krevního tlaku.
Náhlé vysazení valsartanu nebylo spojeno s návratem hypertenze (rebound) nebo jinými nežádoucími klinickými účinky.
U pacientů s hypertenzí, diabetem 2. typu a mikroalbuminurií valsartan způsobil redukci vylučování albuminu močí. Ve studii MARVAL (Redukce MikroAlbuminurie pomocí Valsartanu) bylo dosaženo redukce vylučování albuminu močí (UAE) u valsartanu (80-160 mg/jednou denně) oproti amlodipinu (5-10 mg/jednou denně) u 332 pacientů s diabetem 2. typu (průměrný věk: 58 let; 265 mužů) a s mikroalbuminurií (valsartan: 58 µg/min; amlodipin: 55,4 µg/min), s normálním nebo vysokým krevním tlakem a se zachovanou funkcí ledvin (kreatinin v krvi <120 µmol/l). Za 24 týdnů bylo UAE sníženo (p<0,001) o 42 % (–24,2 µg/min; 95% CI: –40,4 až –19,1) u valsartanu a přibližně o 3 % u amlodipinu (– 1,7 µg/min; 95% CI: –5,6 až 14,9), a to i přesto, že byly u obou skupin obdobné hodnoty snížení krevního tlaku.
Studie redukce proteinurie pomocí valsartanu (DROP) dále zkoumala účinnost valsartanu v redukci UAE u 391 pacientů s hypertenzí (krevní tlak = 150/88 mmHg) a s diabetem 2. typu, albuminurií (průměr = 102 µg/min; 20–700 µg/min) a se zachovanou funkcí ledvin (průměrná hladina kreatininu v séru = 80 µmol/l). Pacienti byli randomizováni do skupin užívajících jednu ze 3 dávek valsartanu (160, 320 a 640 mg/jednou denně) a léčeni po dobu 30 týdnů. Účelem této studie bylo určení optimální dávky valsartanu pro redukci UAE u pacientů s hypertenzí a s diabetem 2. typu. Za 30 týdnů došlo k signifikantnímu snížení procentuální změny UAE o 36 % oproti výchozí hodnotě u valsartanu 160 mg (95% CI: 22 až 47 %) a o 44 % u valsartanu 320 mg (95% CI: 31 až 54 %). Shrnutím byl fakt, že dávka 160–320 mg valsartanu způsobila klinicky relevantní redukci UAE u pacientů s hypertenzí a s diabetem 2. typu.
Nedávný infarkt myokardu
Studie VALIANT (Valsartan in Acute myocardial iNfarction trial) byla randomizovaná, kontrolovaná, mezinárodní, dvojitě zaslepená studie, které se zúčastnilo 14 703 pacientů s akutním infarktem myokardu a příznaky, s projevy nebo rentgenologickým průkazem městnavého srdečního selhání, případně s průkazem systolické dysfunkce levé komory (projevující se jako ejekční frakce ≤ 40 % podle radionuklidové ventrikulografie nebo ≤ 35 % podle echokardiografie nebo ventrikulární kontrastní angiografie). V období 12 hodin až 10 dní po vzniku symptomů infarktu myokardu byli pacienti randomizováni do skupin léčených valsartanem, kaptoprilem nebo oběma léky. Průměrná délka léčby byla 2 roky. Primárním výsledným ukazatelem byla doba do mortality ze všech příčin.
Valsartan byl stejně účinný jako kaptopril z hlediska snížení mortality ze všech příčin po infarktu myokardu. Mortalita ze všech příčin byla ve skupinách s valsartanem (19,9 %), kaptoprilem (19,5 %) a valsartanem + kaptoprilem (19,3 %) podobná. Současné užívání kaptoprilu a valsartanu nepřineslo žádný přínos navíc v porovnání s užíváním samotného kaptoprilu.
Z hlediska mortality ze všech příčin nebyl zjištěn rozdíl mezi valsartanem a kaptoprilem při porovnání pohlaví, věku, rasy, léčby po vzniku infarktu myokardu nebo základního onemocnění. Valsartan rovněž oddálil a snížil kardiovaskulární mortalitu, hospitalizaci pro srdeční selhání, recidivy infarktu myokardu, resuscitaci pro srdeční zástavu a nefatální ikty (sekundární kombinovaný cíl).
Bezpečnostní profil valsartanu byl konzistentní s klinickým průběhem u pacientů léčených na prodělaný infarkt myokardu. Pokud jde o funkce ledvin, zdvojnásobení hladiny kreatininu v séru bylo pozorováno u 4,2 % pacientů léčených valsartanem, u 4,8 % pacientů léčených valsartanem + kaptoprilem a u 3,4 % pacientů léčených kaptoprilem. K přerušení léčby z důvodu různých typů renální dysfunkce došlo u 1,1 % pacientů léčených valsartanem, u 1,3 % pacientů léčených valsartanem + kaptoprilem a u 0,8 % pacientů léčených kaptoprilem. Vyšetření pacientů po infarktu myokardu by mělo vždy zahrnovat i vyšetření funkce ledvin.
Nebyly zjištěny rozdíly v mortalitě ze všech příčin, v kardiovaskulární mortalitě nebo v morbiditě po současném podávání beta-blokátorů a valsartanu + kaptoprilu, valsartanu v monoterapii nebo kaptoprilu v monoterapii. Bez ohledu na léčbu hodnoceným lékem byla mortalita nižší ve skupinách pacientů léčených beta-blokátory, což ukazuje, že známé přínosy beta-blokátorů ve studii přetrvávaly.
Srdeční selhání
Studie Val-HeFT byla randomizovaná, kontrolovaná, mezinárodní klinická studie, ve které byl valsartan porovnáván s placebem z hlediska mortality a morbidity celkem u 5 010 pacientů se srdečním selháním třídy NYHA II (62 %), NYHA III (36 %) a NYHA IV (2 %) léčených obvyklou léčbou a s ejekční frakcí levé komory (LVEF) < 40 % a vnitřním diastolickým průměrem levé komory (LVIDD) > 2,9 cm/m2. Výchozí léčba zahrnovala inhibitory ACE (93 %), diuretika (86 %), digoxin (67 %) a beta-blokátory (36 %). Průměrná doba sledování pacientů byla 2 roky. Průměrná denní dávka valsartanu ve studii Val-HeFT byla 254 mg. Studie měla dva primární výsledné ukazatele: mortalita ze všech příčin (doba do úmrtí) a morbidita na srdeční selhání (doba do první příhody), které byly definovány jako smrt, srdeční zástava s resuscitací, hospitalizace pro srdeční selhání nebo intravenózní podání inotropního léku nebo léku s vazodilatačními účinky bez hospitalizace po dobu 4 hodin nebo déle.
Mortalita ze všech příčin byla obdobná (p= NS) ve skupině s valsartanem (19,7 %) i placebem (19,4 %). Primárním přínosem bylo snížení rizika u doby do první hospitalizace pro srdeční selhání o 27,5 % (95% CI: 17 až 37 %) (13,9 % oproti 18,5 %). Výsledky ve prospěch placeba (kombinovaná mortalita a morbidita byla 21,9 % ve skupině na placebu oproti 25,4 % ve skupině léčené valsartanem) byly pozorovány u pacientů léčených trojkombinací inhibitoru ACE, beta-blokátoru a valsartanu. V podskupině pacientů, kteří nedostávali žádný ACE inhibitor (n=366), byl pozorován největší prospěch z hlediska morbidity. V této podskupině byla mortalita ze všech příčin statisticky významně snížena při užívání valsartanu v porovnání s placebem o 33 % (95 % CI: –6 % až 58 %) (17,3 % valsartan vs. 27,1 % placebo) a kombinované riziko mortality a morbidity bylo významně nižší o 44 % (24,9 % valsartan vs. 42,5 % placebo). U pacientů dostávajících ACE inhibitor bez beta-blokátoru byla mortalita ze všech příčin podobná (p=NS) ve skupině léčené valsartanem (21,8 %) i ve skupině na placebu (22,5 %). Kombinované riziko mortality a morbidity bylo signifikantně nižší o 18,3 % (95 % CI: 8 % až 28 %) u valsartanu ve srovnání s placebem (31,0 % vs. 36,3 %).
V celé populaci studie Val-HeFT došlo u pacientů léčených valsartanem v porovnání s placebem k významnému zlepšení třídy NYHA a příznaků a projevů srdečního selhání jako je dušnost, únava, otoky a chrůpky. Kvalita života vypočítaná jako změna skóre „Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life“ mezi výchozí hodnotou a hodnotou na konci studie byla u pacientů léčených valsartanem vyšší než v placebové skupině. Ejekční frakce v ukazateli pro pacienty léčené valsartanem významně vzrostla a levý ventrikulární vnitřní diastolický průměr (LVIDD) se významně zmenšil vzhledem k výchozímu stavu a oproti placebu.
Pediatrická populace
Hypertenze
Antihypertenzní účinek valsartanu byl hodnocen ve čtyřech randomizovaných, dvojitě zaslepených
klinických studiích u 561 pediatrických pacientů ve věku 6 až 18 let a u 165 pediatrických pacientů ve věku 1roku až 6 let. Onemocnění ledvin a močového systému a obezita byly nejčastějšími základními stavy, které potenciálně přispívaly k hypertenzi dětí zařazených do těchto studií.
Klinická zkušenost u dětí ve věku 6 let a více
V klinické studii zahrnující 261 dětí s hypertenzí ve věku 6 až 16 let dostávali pacienti vážící <35 kg
10, 40 nebo 80 mg valsartanu denně (nízká, střední a vysoká dávka), a pacienti vážící ≥35 kg dostávali
20, 80 a 160 mg valsartanu denně (nízká, střední a vysoká dávka). Po 2 týdnech valsartan snížil
systolický i diastolický tlak v závislosti na dávce.
Obecně tři dávkovací stupně valsartanu (nízká, střední a vysoká dávka) významně snížily systolický tlak o 8, 10, respektive o 12 mm Hg z výchozí hodnoty. Pacienti byli přerandomizováni tak, že buď pokračovali v užívání stejné dávky valsartanu nebo byli převedeni na placebo. U pacientů, kteří pokračovali v léčbě střední nebo vysokou dávkou valsartanu, byl systolický tlak o -4 a -7 mm Hg nižší než u pacientů, kteří dostávali placebo. Pacienti, kteří užívali nízkou dávku valsartanu bylo snížení systolického tlaku podobné jako u pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Obecně byl na dávce závislý antihypertenzní účinek valsartanu konzistentní napříč všemi demografickými podskupinami.
V jiné klinické studii zahrnující 300 hypertenzních pediatrických pacientů od 6 do 18 let, byli vhodní pacienti randomizováni tak, aby dostávali valsartan nebo enalapril po dobu 12 týdnů. Děti vážící mezi ≥18 kg a <35 kg užívali 80 mg valsartanu nebo 10 mg enalaprilu; pacienti mezi ≥35 kg a <80 kg dostávali 160 mg valsartanu nebo 20 mg enalaprilu; pacienti vážící ≥80 kg užívali 320 mg valsartanu nebo 40 mg enalaprilu. Snížení systolického krevního tlaku bylo srovnatelné u pacientů, kteří užívali
valsartan (15 mm Hg) a enalapril (14 mm Hg) (u non-inferioritního testu p <0.0001). Konzistentní
výsledky byly pozorovány u snížení diastolického krevního tlaku o 9,1 mm Hg a 8,5 mm Hg u
valsartanu, respektive enalaprilu.
Klinická zkušenost u dětí mladších 6 let
Byly provedeny dvě klinické studie u 90 a 75 pacientů ve věku 1 rok až 6 let. V těchto studiích nebylo
zařazeno žádné dítě mladší 1 roku. V první studii byl potvrzen účinek valsartanu ve srovnání
s placebem, ale odpověď na dávku nemohla být prokázána. Ve druhé studii byla vyšší dávka
valsartanu spojována s vyšším snížením krevního tlaku, ale trend odpovědi na dávku nedosáhl
statistické významnosti a srovnání léčby s placebem nebylo významné. Vzhledem k těmto
nesrovnalostem není valsartan doporučen u této věkové skupiny (viz bod 4.8).
Evropská léková agentura nevyžadovala povinnost předložit výsledky studií s valsartanem u všech
podskupin dětských pacientů se srdečním selháním a srdečním selháním po nedávném infarktu myokardu.
Viz bod 4.2 informující o pediatrickém použití.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)