| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: cytostatika
ATC kód: L01CD02.
Předklinické údaje
Docetaxel je protinádorové léčivo podporující zabudovávání tubulinu do stabilních mikrotubulů a zabraňující jejich depolymerizaci, což vede k výraznému poklesu volného tubulinu. Vazba docetaxelu na mikrotubuly nemění počet protofilament.
Bylo prokázáno, že docetaxel in vitro narušuje mikrotubulární síť v buňkách, která je nezbytná pro vitální mitotické a interfázové buněčné funkce.
In vitro byla u docetaxelu v klonovacích testech zjištěna cytotoxicita vůči různým myším a lidským nádorovým buněčným liniím a proti čerstvě excidovaným lidským nádorovým buňkám. Docetaxel dosahuje vysokých nitrobuněčných koncentrací s dlouhým buněčným rezidenčním časem. Navíc bylo zjištěno, že docetaxel působí na některé, ale ne všechny buněčné linie produkující nadměrné množství p-glykoproteinu kódovaného genem pro rezistenci na více léků. In vivo je docetaxel nezávislý na dávkovacím schématu a má široké spektrum experimentální protinádorové aktivity proti pokročilým myším a lidským transplantovaným nádorům.
Klinické údaje
Karcinom prsu
Docetaxel v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem: adjuvantní léčba
Pacienti s operabilním karcinomem prsu s pozitivními uzlinami (TAX 316)
Data z multicentrické otevřené randomizované studie podporují používání docetaxelu v adjuvantní léčbě nemocných s operabilním karcinomem prsu s pozitivními uzlinami a celkovým stavem tělesné výkonnosti dle Karnovského (KPS) ≥ 80%, ve věku mezi 18 a 70 lety. Po stratifikaci dle počtu pozitivních uzlin (1 - 3, 4 a více) bylo randomizováno 1491 pacientek, které byly léčeny buď docetaxelem v dávce 75 mg/m2 podávaným v hodinové infuzi po doxorubicinu v dávce 50 mg/m2 a cyklofosfamidu v dávce 500 mg/m2 (rameno TAC), nebo doxorubicinem v dávce 50 mg/m2 následovaným fluorouracilem v dávce 500 mg/m2 a cyklofosfamidem v dávce 500 mg/m2 (rameno FAC). Oba režimy byly podávány jednou za 3 týdny, celkem 6 cyklů. Docetaxel byl aplikován v hodinové infuzi, ostatní léčivé přípravky byly podány jako intravenozní bolus 1. den. G-CSF byl podáván jako sekundární profylaxe u pacientek s komplikovanou neutropenií (febrilní neutropenie, prolongovaná neutropenie nebo infekce). Pacientky v rameni TAC dostávaly antibiotickou profylaxi - ciprofloxacin 500 mg p. o 2x denně (nebo ekvivalent), po dobu deseti dní od pátého dne každého cyklu. V obou ramenech po ukončení chemoterapie nemocné s pozitivitou estrogenových a/nebo progesteronových receptorů dostaly tamoxifen 20 mg denně po dobu až 5 let. Adjuvantní radioterapie byla zařazena dle směrnic příslušné instituce a byla provedena u 69% nemocných v rameni TAC a 72% nemocných v rameni FAC.
Průběžná analýza byla provedena po střední době sledování 55 měsíců. Bylo prokázáno významně delší přežití bez projevů choroby v rameni TAC ve srovnání s ramenem FAC. Incidence relapsů po 5 letech byla nižší u pacientek, které dostávaly TAC ve srovnání s těmi, které měly FAC (25% oproti 32%), to znamená absolutní snížení rizika o 7% (p = 0,001). Celkové přežití po 5 letech bylo rovněž významně vyšší v rameni TAC ve srovnání s FAC (87% oproti 81%), to znamená absolutní snížení rizika úmrtí o 6% (p = 0,008). Analyzovány byly podskupiny nemocných v rameni TAC podle prospektivně definovaných hlavních prognostických faktorů:
Přežití bez projevů nádoru
Celkové přežití
Podskupina pacientek
Počet pacientek
Poměr rizika*
95% CI
P=
Poměr rizika*
95% CI
P=
Počet pozitivních uzlin
Celkem
745
0,72
0,59-0,88
0,001
0,70
0,53-0,91
0,008
1 – 3
467
0,61
0,46-0,82
0,0009
0,45
0,29-0,70
0,0002
4 a více
278
0,83
0,63-1,08
0,17
0,94
0,66-1,33
0,72
*poměr rizika menší než 1 znamená, že TAC je spojen s delším přežitím bez projevů nádorového onemocnění a celkovým přežitím ve srovnání s FAC.
Při průběžném vyhodnocení nebyl prokázán prospěšný účinek TAC u nemocných se 4 a více pozitivními uzlinami (37% populace). Tento efekt je méně výrazný než u nemocných s 1 - 3 pozitivními uzlinami. Poměr prospěchu a rizika nebyl u nemocných s 4 a více pozitivními uzlinami v tomto stadiu analýzy zcela definován.
Pacienti s operabilním karcinomem prsu s negativními uzlinami, kteří jsou schopni chemoterapie (GEICAM 9805)
Data z multicentrické, otevřené, randomizované klinické studie podporují používání docetaxelu v adjuvantní léčbě pacientů s operabilním karcinomem prsu s negativními uzlinami, kteří jsou schopni chemoterapie. Ve studii bylo 1060 pacientů randomizováno k léčbě docetaxelem v dávce 75 mg/m2 podávaným za 1 hodinu po doxorubicixinu dávce 50 mg/m2 a cyklofosfamidem v dávce 500 mg/m2 (539 pacientů v rameni TAC) nebo k léčbě doxorubicxinem dávce 50 mg/m2, po kterém následoval fluorouracil v dávce 500 mg/m2 a cyklofosfamid v dávce 500 mg/m2 (521 pacientů v rameni FAC) jako adjuvantní léčba operabilního karcinomu prsu s negativními uzlinami u pacientů s vysokým rizikem relapsu podle St. Gallenských kritérií z r. 1998 (velikost nádoru >2 cm a/anebo negativní ER a PR a/anebo vysoký histologický/nukleární stupeň (2. – 3. stupeň) a/anebo věk pod 35 let). Oba režimy se podávaly 1x za 3 týdny v 6 cyklech. Docetaxel se podával jako hodinová infuze, všechny ostatní léky se podávaly nitrožilně 1. den každé 3 týdny. Po randomizaci 230 pacientů byla primární profylaktická léčba G-CSF povinná v rameni TAC. Výskyt neutropenie 4. stupně, febrilní neutropenie a neutropenické infekce poklesl u pacientů, kteří dpostávali primární profylaxi G-CSF (viz bod 4.8). V obou ramenech dostávali pacienti s ER+ a/anebo PgR+ nádory tamoxifen 20 mg 1x denně po dobu 5 let. Adjuvantní radioterapie byla podávána podle léčebných směrnic příslušného zdravotnického zařízení a dostalo ji 57,3 % pacientů léčených TAC a 51,2 % pacientů léčených FAC.
Střední doba následného sledování byla 77 měsíců. Bylo prokázáno významně delší přežití bez projevů nemoci v TAC rameni v porovnání s FAC ramenem. U pacientů léčených TAC bylo pozorováno 32% snížení rizika relapsu v porovnání s pacienty léčenými FAC (poměr rizika = 0,68; 95% interval spolehlivosti (0,49 – 0,93); p = 0,01). Celkové přežívání bylo rovněž delší v rameni TAC. U pacientů léčených TAC bylo pozorováno 24% snížení rizika smrti v porovnání s pacienty léčenými FAC (poměr rizika 0,76; 95% interval spolehlivosti (0,46 – 1,26; p = 0,29). Distribuce přežívání se mezi jednotlivými skupinami ale významně nelišila.
Byly analyzovány podskupiny pacientů léčených TAC podle prospektivně definovaných hlavních prognostických faktorů (viz tabulka).
Analýzy podskupin – adjuvantní léčba ve studii u pacientů s karcinomem prsu s negativními uzlinami (analýza záměru léčit)
Podskupina pacientů
Počet pacientů ve skupině TAC
Přežívání bez projevů nemoci
Poměr rizika*
95% CI
Celkem
539
0,68
0,49-0,93
1. věková kategorie
<50 let
≥50 let
260
279
0,67
0,67
0,43-1,05
0,43-1,05
2. věková kategorie
<35 let
≥35 let
42
497
0,31
0,73
0,11-0,89
0,52-1,01
Stav hormonálních receptorů
Negativní
Pozitivní
195
344
0,7
0,62
0,45-1,1
0,4-0,97
Velikost nádoru
≤2 cm
>2 cm
285
254
0,69
0,68
0,43-1,1
0,45-1,04
Histologický stupeň
1. stupeň (včetně neurčeného stupně)
2. stupeň
3. stupeň
64
216
259
0,79
0,77
0,59
0,24-2,6
0,46-1,3
0,39-0,9
Menopauzální stav
Premenopauzální
Postmenopauzální
285
254
0,64
0,72
0,40-1
0,47-1,12
*poměr rizika (TAC/FAC) menší než 1 znamená, že u TAC je delší přežívání bez projevů nemoci než u FAC
Byly provedeny exploratorní analýzy podskupin na přežívání bez projevů nemoci u pacientů splňujících St. Gallenská kritéria pro chemoterapii z r. 2009 (populace záměru léčit) a jsou uvedeny v tabulce
TAC
FAC
Poměr rizika (TAC/FAC)
Podskupiny
(n=539)
(n=521)
(95% CI)
Hodnota p
Splňující relativní indikaci pro chemoterapiia
Ne
18/214
(8,4%)
26/227
(11,5%)
0,796 (0,434-1,459)
0,4593
Ano
48/325
(14,8%)
69/294
(23,5%)
0,606 (0,42-0,877)
0,0072
TAC = docetaxel, doxorubicin a cyklofosfamid
FAC = 5-fluorouracil, doxorubin a cyklofosfamid
CI = interval spolehlivosti; ER= estrogenový receptor
PR = progesteronový receptor
aER/PR-negativní, nebo 3. stupeň, nebo velikost nádoru >5 cm
Odhadovaný poměr rizika byl určen pomocí Coxova proporcionálního modelu rizika s léčebnou skupinou jako faktor.
Docetaxel v monoterapii
Byly provedeny dvě randomizované srovnávací studie fáze III, do nichž bylo zařazeno celkem 326 pacientek po selhání alkylačních látek a 392 pacientek po selhání antracyklinů v léčbě metastazujícího karcinomu prsu. Docetaxel byl podáván v doporučené dávce a schématu 100 mg/m2 každé 3 týdny.
U pacientek po selhání alkylačních látek byl docetaxel srovnáván s doxorubicinem (75 mg/m2 každé 3 týdny). Docetaxel neovlivnil celkovou dobu přežití (docetaxel 15 měsíců, doxorubicin 14 měsíců, p = 0,38) ani dobu do progrese choroby (docetaxel 27 týdnů, doxorubicin 23 týdnů, p = 0,54), zvýšil však procento odpovědi na léčbu (52% oproti 37%, p = 0,01) a zkrátil dobu do odpovědi (12 týdnů oproti 23 týdnům, p = 0,007). U tří nemocných (2%) byla ukončena léčba docetaxelem pro retenci tekutin, u 15 pacientek byla ukončena léčba doxorubicinem pro kardiotoxicitu (tři případy fatálního srdečního selhání).
U pacientek po selhání antracyklinů byl docetaxel porovnáván s kombinací mitomycin C a vinblastin (12 mg/m2 každých 6 týdnů a 6 mg/m2 každé 3 týdny). Docetaxel zvýšil procento odpovědi na léčbu (33% oproti 12%, p ≤ 0,0001), prodloužil dobu do progrese choroby (19 týdnů oproti 11 týdnům, p = 0,0004) a prodloužil celkovou dobu přežití (11 měsíců oproti 9 měsícům, p = 0,01).
V těchto dvou studiích III. fáze odpovídal bezpečnostní profil docetaxelu bezpečnostnímu profilu zaznamenanému ve studiích II. fáze (viz bod 4.8).
Otevřená, multicentrická randomizovaná studie III. fáze srovnávala monoterapii docetaxelem s paklitaxelem v léčbě pokročilého karcinomu prsu. Před zahájením studie byli pacienti předléčeni antracykliny. Randomizováno bylo celkem 449 nemocných. Dostali buď docetaxel v monoterapii 100 mg/m2 jako hodinovou infuzi, nebo paklitaxel 175 mg/m2 v tříhodinové infuzi. Oba režimy byly podávány každé 3 týdny.
Třebaže primární výsledný parametr, celková léčebná odpověď, nebyl rozdílně ovlivněn (32% oproti 25%, p = 0,10), docetaxel prodloužil medián doby do progrese choroby (24,6 týdnů oproti 15,6 týdnům, p < 0,01) a medián přežití (15,3 měsíce oproti 12,7 měsíce, p = 0,03).
Při monoterapii docetaxelem bylo pozorováno více nežádoucích účinků stupně 3/4 (55,4%) ve srovnání s paklitaxelem (23,0%).
Docetaxel v kombinaci s doxorubicinem
Byla provedena velká randomizovaná klinická studie III. fáze, které se zúčastnilo 429 pacientů s dosud neléčeným metastazujícím onemocněním. Byla porovnávána kombinace doxorubicinu (50 mg/m2) a docetaxelu (75 mg/m2) (rameno AT) proti kombinaci doxorubicinu (60 mg/m2) s cyklofosfamidem (600 mg/m2) (rameno AC). Oba režimy byly podávány 1. den každého třítýdenního cyklu.
Doba do progrese choroby (time to progression - TTP) byla významně delší v rameni AT v porovnání s ramenem AC, p = 0,0138. Medián TTP byl 37,3 týdne (95% CI: 33,4 - 42,1) v rameni AT a 31,9 týdne (95% CI 27,4 - 36,0) v rameni AC.
Celkové procento odpovědí (overall response rate - ORR) bylo významně vyšší v rameni AT než rameni AC, p = 0,009. ORR bylo 59,3% (95% CI: 52,8 - 65,9) v rameni AT a 46,5% (95% CI: 39,8 - 53,2) v rameni AC.
V této studii byl v rameni AT pozorován vyšší výskyt těžké neutropenie (90% oproti 68,6%), febrilní neutropenie (33,3% oproti 10%), infekce (8% oproti 2,4%), průjmu (7,5% oproti 1,4%) astenie (8,5% oproti 2,4%) a bolesti (2,8% oproti 0%) než v rameni AC. Naproti tomu v rameni AC byl zjištěn vyšší výskyt těžké anémie (15,8% oproti 8,5%) než v rameni AT; rovněž byl zaznamenán vyšší výskyt těžké kardiotoxicity: městnavé srdeční selhání (3,8% oproti 2,8%), absolutní pokles ejekční frakce levé komory (LVEF) o ≥ 20% (13,1% oproti s 6,1%) absolutní pokles LVEF o ≥ 30% (6,2% oproti 1,1%). Úmrtí z důvodu toxicity bylo pozorováno u jedné pacientky v rameni AT (městnavé srdeční selhání) a u 4 nemocných v rameni AC (1 pro septický šok a 3 pro městnavé srdeční selhání). V obou ramenech byla sledována kvalita života dotazníkem EORTC a byla po dobu léčby a následného sledování porovnatelná a stabilní.
Docetaxel v kombinaci s trastuzumabem
Docetaxel v kombinaci s trastuzumabem byl sledován při léčbě nemocných s metastatickým karcinomem prsu s nadměrnou expresí HER2, které neměly předchozí léčbu chemoterapií pro metastatické onemocnění. Do klinické studie bylo randomizováno 186 pacientek, které dostávaly docetaxel v dávce 100mg/m2 s trastuzumabem nebo bez něho; 60% nemocných dostávalo předchozí adjuvantní léčbu zahrnující antracykliny. Docetaxel s trastuzumabem byly u nemocných účinné bez ohledu na to, zda měly či neměly předchozí adjuvantní léčbu antracykliny. Hlavní testovací metodou určující pozitivitu HER2 v této klíčové studii byla imunohistochemie (IHC). Menší část nemocných byla testována fluorescenční hybridizací in situ (FISH). V této studii bylo 87% pacientek s nádorem IHC 3+ a 95% nemocných s nádorem IHC 3+ a/nebo FISH pozitivním. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce:
Parametr
Docetaxel + trastuzumab1 �n=92
Docetaxel1 �n=94
Procento odpovědi na léčbu
(95% CI)
61% �(50 - 71)
34% �(25 - 45)
Střední doba trvání odpovědi (měsíce) �(95% CI)
11,4 �(9,2 - 15,0)
5,1 �(4,4 - 6,2)
Medián TTP (měsíce) �(95% CI)
10,6 �(7,6 - 12,9)
5,7 �(5,0 - 6,5)
Medián doby přežití (měsíce) (95% CI)
30,52 �(26,8 - ne)
22,12 �(17,6 - 28,9).
TTP = doba do progrese choroby; "ne" – parametr nebyl stanoven nebo dosud nedosažen.�1Analýza celého souboru (záměr léčit; intent-to-treat)
2Odhadovaná střední doba přežití
Docetaxel v kombinaci s capecitabinem
Data z jedné multicentrické mezinárodní srovnávací klinické studie III. fáze podporují použití docetaxelu v kombinaci s capecitabinem pro léčbu nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu po selhání předchozí léčby zahrnující antracyklin. Do studie bylo randomizováno 255 pacientek do ramene s docetaxelem (75 mg/m2 v hodinové intravenózní infuzi každé 3 týdny) a capecitabin (1250 mg/m2 dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následnou pauzou 1 týden). 256 nemocných bylo randomizováno k léčbě pouze docetaxelem (100 mg/m2 v hodinové intravenózní infuzi každé 3 týdny). Přežití bylo vyšší v rameni kombinujícím docetaxel a capecitabin (p = 0,0126). Střední doba přežití byla 442 dní (docetaxel + capecitabin) oproti 352 dnům (docetaxel v monoterapii). Celková míra objektivní odpovědi u všech randomizovaných nemocných (hodnoceno řešitelem) byla 41,6% (docetaxel + capecitabin) oproti 29,7% (docetaxel v monoterapii); p = 0,0058. Doba do progrese choroby byla delší u kombinace docetaxel + capecitabin (p < 0,0001). Střední doba do progrese choroby byla 186 dní (docetaxel + capecitabin) oproti 128 dnům (docetaxel v monoterapii).
Nemalobuněčný karcinom plic
Pacienti dříve léčení chemoterapií s radioterapií nebo bez radioterapie
V klinické studii III. fáze u dříve léčených nemocných byly doba do progrese choroby (12,3 týdne oproti 7 týdnům) a celkové přežití významně delší při léčbě docetaxelem v dávce 75 mg/m2 než u nejlepší podpůrné léčby (best supportive care - BSC). Rovněž procento ročního přežití bylo významně vyšší u docetaxelu (40%) než u BSC (16 %). U nemocných léčených docetaxelem v dávce 75 mg/m2 byla při porovnání s BSC nižší spotřeba morfinových analgetik (p < 0,01), analgetik nemorfinových (p < 0,01), jiné medikace ve vztahu k onemocnění (p = 0,06) a radioterapie (p < 0,01).
Celková míra odpovědi byla 6,8% u hodnotitelných nemocných a střední doba trvání odpovědi byla 26,1 týdne.
Docetaxel v kombinaci s platinou u pacientů dříve neléčených chemoterapií
Do klinické studie III. fáze bylo zařazeno 1218 pacientů s neresekovatelným nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) stadia IIIB nebo stadia IV, s koeficientem tělesné výkonnosti dle Karnovského (KPS) 70% a více, kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií pro toto onemocnění. Randomizováni byli buď k léčbě docetaxelem (T) v dávce 75 mg/m2 v hodinové infuzi, po níž bezprostředně následovala cisplatina (Cis) v dávce 75 mg/m2 podané během 30 - 60 minut každé tři týdny, nebo k léčbě docetaxelem v dávce 75 mg/m2 v hodinové infuzi v kombinaci s karboplatinou (plocha pod křivkou - AUC 6 mg/ml.min) po dobu 30 - 60 minut každé tři týdny, nebo k léčbě vinorelbinem (V) v dávce 25 mg/m2 aplikovaným po dobu 6 - 10 minut 1., 8., 15. a 22. den s následnou aplikací cisplatiny v dávce 100 mg/m2 1. den s opakováním každé 4 týdny.
Data o přežití, střední doba do progrese a procento odpovědi dvou ramen studie jsou uvedeny v tabulce:
Celkové přežití (primární výsledný parametr):
TCis�n = 408
VCis �n = 404
Statistická analýza
Střední doba přežití (měsíce)
11,3
10,1
Poměr rizika: 1,122 �[97,2% CI: 0,937; 1,342]*
Roční přežití (%)
46
41
Léčebný rozdíl: 5,4% �[95% CI: -1,1; 12,0]
Dvouleté přežití (%)�
21
14
Léčebný rozdíl: 6,2% �[95% CI: 0,2; 12,3]
Střední doba do progrese (týdny):�
22,0
23,0
Poměr rizika: 1,032 �[95% CI: 0,876; 1,216]
Celková míra odpovědi (%):�
31,6
24,5�
Léčebný rozdíl: 7,1% �[95% CI: 0,7; 13,5]
*: Korigováno pro vícenásobné porovnávání a upraveno pro stratifikační faktory (stadium onemocnění a oblast, kde probíhala léčba), založených na populaci hodnotitelných pacientů.
Sekundární výsledné parametry byly: změna bolesti, celkové hodnocení kvality života pomocí dotazníků EuroQoL-5D, LCSS (Lung Cancer Symptom Scale) a změna koeficientu celkové výkonnosti dle Karnovského (KPS). Výsledky těchto hodnocení podporovaly výsledky primárního výsledného parametru.
Pro rameno s kombinací docetaxel a karboplatina nebyla ve srovnání s kombinací VCis prokázána u účinnosti ani ekvivalence, ani non-inferiorita.
Karcinom prostaty
Bezpečnost a účinnost docetaxelu v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem u pacientů s karcinomem prostaty neodpovídajícím na hormonální léčbu byla hodnocena v randomizované multicentrické klinické studii III. fáze. Ve studii bylo randomizováno 1006 nemocných s koeficientem tělesné výkonnosti dle Karnovského (KPS) ≥ 60% do následujících ramen:
Docetaxel v dávce 75 mg/m2 každé 3 týdny, celkem 10 cyklů.
Docetaxel v dávce 30 mg/m2 podávaný týdně prvních pět týdnů v šestitýdenním cyklu, celkem
5 cyklů.
Mitoxantron v dávce 12 mg/m2 každé 3 týdny, celkem 10 cyklů.
Ve všech třech režimech byla léčba kombinována s prednisonem nebo prednisolonem 5 mg dvakrát denně podávaným bez přerušení.
U nemocných, kteří byli léčeni docetaxelem každé tři týdny, bylo zaznamenáno významně delší celkové přežití ve srovnání s pacienty léčenými mitoxantronem. Prodloužení přežití pozorované v rameni s docetaxelem podávaným 1x týdně nebylo statisticky významné při srovnání s kontrolním ramenem s mitoxantronem. Výsledné parametry účinnosti ramen s docetaxelem v porovnání s kontrolním ramenem jsou shrnuty v následující tabulce:
Výsledný parametr
Docetaxel �každé 3 týdny
Docetaxel �každý týden
Mitoxantron �každé 3 týdny
Počet pacientů
335
334
337
Střední doba přežití (měsíce)
18,9
17,4
16,5
95% CI
(17,0 - 21,2)
(15,7 - 19,0)
(14,4 - 18,6)
Poměr rizika
0,761
0,912
---
95% CI
(0,619 - 0,936)
(0,747 - 1,113)
---
Hodnota p†*
0,0094
0,3624
---
Počet pacientů
291
282
300
Procento PSA** odpovědi
45,4
47,9
31,7
95% CI
(39,5 - 51,3)
(41,9 - 53,9)
(26,4 - 37,3)
Hodnota p*
0,0005
<0,0001
---
Počet pacientů
153
154
157
Procento snížení bolesti
34,6
31,2
21,7
95% CI
(27,1 - 42,7)
(24,0 - 39,1)
(15,5 - 28,9)
Hodnota p*
0,0107
0,0798
---
Počet pacientů
141
134
137
Procento odpovědi nádoru
12,1
8,2
6,6
95% CI
(7,2 - 18,6)
(4,2 - 14,2)
(3,0 - 12,1)
Hodnota p*
0,1112
0,5853
---
�†Stratifikovaný log rank test
*Prahová hodnota statistické významnosti = 0,0175
**PSA: Prostatický specifický antigen
Vzhledem k tomu, že při podávání docetaxelu každý týden byl zaznamenán mírně lepší bezpečnostní profil než při podávání docetaxelu 1x za 3 týdny, je možné, že pro některé nemocné bude podávání docetaxelu každý týden přínosnější.
V celkové kvalitě života nebyly mezi léčebnými rameny pozorovány statisticky významné rozdíly.
Adenokarcinom žaludku
Ke zhodnocení bezpečnosti a účinnosti docetaxelu v léčbě pacientů s metastatickým adenokarcinomem žaludku, včetně adenokarcinomu gastroesofageálního spojení, kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií pro metastatické onemocnění, byla provedena multicentrická otevřená randomizovaná klinická studie. Celkem bylo léčeno 445 pacientů s KPS > 70, a to buď docetaxelem (T) (dávka 75 mg/m2 1. den) v kombinaci s cisplatinou (C) (dávka 75 mg/m2 1. den) a 5-fluorouracilem (F) (dávka 1000 mg/m2 denně po dobu 5 dní) nebo cisplatinou (dávka 100 mg/m2 1. den) a 5-fluorouracilem (dávka1000 mg/m2 denně po dobu 5 dní). Délka léčebného cyklu byla 3 ýdny v rámci TCF a 4 týdny v rámci CF. Medián počtu léčebných cyklů na 1 pacienta byl 6 v ozmezí 1 - 16) v TCF rameni a 4 týdny (v rozmezí 1 - 12) v CF rameni. Primárním výsledným parametrem byla doba do progrese choroby (TTP). Snížení rizika u progrese choroby bylo 32,1% a bylo spojeno s výrazně delším TTP (p = 0,0004) ve prospěch TCF ramene. Celková doba přežití byla také výrazně delší (p = 0,0201) ve prospěch TCF ramene se snížením rizika úmrtnosti o 22,7%. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v následující tabulce:
Účinnost docetaxelu v léčbě pacientů s adenokarcinomem žaludku
Výsledný parametr
TCF �n = 221
CF �n = 224
Medián TTP (měsíce)
5,6
3,7
(95% CI)
(4,86 - 5,91)
(3,45 - 4,47)
Poměr rizik
1,473
(95% CI)
(1,189 - 1,825)
*hodnota p
0,0004
Medián přežití (měsíce)
9,2
8,6
(95% CI)
(8,38 - 10,58)
(7,16 - 9,46)
odhad pro 2 roky (%)
18,4
8,8
Poměr rizik
1,293
(95%CI)
(1,041 - 1,606)
*hodnota p
0,0201
Míra celkové odpovědi (CR+PR) (%)
36,7
25,4
*hodnota p
0,0106
Progresivní onemocnění jako nejlepší�celková odpověď (%)
16,7
25,9
* Nestratifikovaný log rank test
Analýzy podskupin podle věku, pohlaví a rasy jsou vždy ve prospěch TCF ramene v porovnání s CF ramenem.
Aktualizace analýzy doby přežití provedená s mediánem doby následného sledování 41,6 měsíců již neprokázala statisticky významný rozdíl, přesto byl jasně prokázán přínos léčby ve prospěch TCF režimu, a prokázala, že přínos TCF režimu oproti CF režimu byl zřetelný mezi 18 a 30 měsíci následného sledování.
Kvalita života (QoL) a výsledky klinického přínosu léčby trvale ukazují na zlepšení ve prospěch TCF ramene. U pacientů léčených TCF byla prodloužena doba do dosažení 5% definitivního zhoršení celkového zdravotního stavu při vyšetření pomocí dotazníku QLQ-C30 (p = 0,0121) a dále byla zjištěna delší doba potřebná k definitivnímu zhoršení KPS (p = 0,0088) ve srovnání s pacienty léčenými CF.
Karcinom hlavy a krku
Indukční chemoterapie následovaná radioterapií (TAX323)
Účinnost a bezpečnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s dlaždicobuněčným karcinomem hlavy a krku (SCCHN) byly hodnoceny v multicentrické, otevřené, randomizované studii III. fáze (TAX323). V této studii bylo 358 pacientů s inoperabilním lokálně pokročilým SCCHN a výkonnostním stavem 0 nebo 1 podle WHO randomizováno do jednoho ze dvou léčebných ramen. Pacienti v rameni s docetaxelem byli léčeni docetaxelem (T) v dávce 75 mg/m2 následovaným cisplatinou v dávce 75 mg/m2 a dále 5-fluorouracilem v dávce 750 mg/m2 denně ve formě 5 dní trvající kontinuální infuze. Tento režim byl podáván každé 3 týdny ve 4 cyklech, pokud byla po 2 cyklech zjištěna alespoň malá odpověď (snížení o ≥ 25% v dvourozměrně měřené velikosti nádoru). Po skončení chemoterapie, s odstupem nejméně 4 týdny a nejdéle 7 týdnů, pacienti, u nichž nedošlo k progresi nemoci, byli ozářeni. Radioterapie (RT) byla provedena podle postupů daného zdravotnického zařízení v průběhu 7 týdnů (TPF/RT). Pacienti v rameni se srovnávací léčbou dostali 1. den cisplatinu (P) v dávce 100 mg/m2 následovanou 5-fluorouracilem (F) 1000 mg/m2 na den po dobu 5 dní. Tyto režimy byly podávány každé tři týdny ve 4 cyklech v případě, že byla po 2 cyklech pozorována alespoň minimální odpověď (snížení o ≥ 25 % v dvourozměrně měřené velikosti nádoru). Na konci chemoterapie, po minimální přestávce 4 týdnů a maximální přestávce 7 týdnů, podstoupili pacienti, u nichž nedošlo k progresi nemoci, po dobu 7 týdnů radioterapii (RT) podle postupů daného zdravotnického zařízení. Lokální radioterapie byla provedena buď s konvenční frakcí (1,8 Gy - 2 Gy jednou denně, 5 dní v týdnu s celkovou dávkou 66 - 70 Gy), nebo akcelerovaným/ hyperfrakcionovaným režimem radiační terapie (dvakrát denně s minimálním intervalem mezi frakcemi 6 hodin, 5 dní v týdnu). Pro akcelerovaný režim byla doporučena celková dávka 70 Gy a pro hyperfrakcionované schéma 74 Gy. Chirurgická resekce byla povolena po chemoterapii, před nebo po radioterapii. Pacienti v TPF rameni dostali antibiotickou profylaxi ciprofloxacinem 500 mg perorálně dvakrát denně (nebo ekvivalent) po dobu 10 dní počínaje 5. dnem každého cyklu. Primární výsledný parametr této studie, přežití pacientů bez další progrese choroby (PFS), byl v TPF rameni významně delší v porovnání s PF ramenem, p = 0,0042 (medián PFS: 11,4 oproti 8,3 měsícům) při celkovém mediánu doby sledování 33,7 měsíců. Medián celkového přežití byl také významně větší ve prospěch TPF ramene v porovnání s PF ramenem (medián OS: 18,6 oproti 14,5 měsícům) při 28% snížení rizika mortality, p = 0,0128. Výsledky účinnosti jsou popsány v následující tabulce:
Účinnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s inoperabilním lokálně pokročilým SCCHN (analýza záměru léčit)
Výsledný parametr
Docetaxel + Cis + 5-FU
n = 177
Cis + 5-FU
n = 181
Medián přežití bez další progrese choroby (měsíce)
(95 %CI)
11,4
(10,1 - 14,0)
8,3
(7,4 - 9,1)
Upravený poměr rizika
(95 %CI)
*hodnota p
0,70
(0,55 - 0,89)
0,0042
Medián přežití (měsíce)
(95 %CI)
18,6
(15,7 - 24,0)
14,5
(11,6 - 18,7)
Poměr rizika
(95 %CI)
** hodnota p
0,72
(0,56 - 0,93)
0,0128
Nejlepší celková odpověď na chemoterapii (%) (95 %CI)
67,8
(60,4 - 74,6)
53,6
(46,0 - 61,0)
*** hodnota p
0,006
Nejlepší celková odpověď po léčbě ve studii [chemoterapie ± radioterapie] (%)
(95%CI)
72,3
(65,1 - 78,8)
58,6
(51,0 - 65,8)
*** hodnota p
0,006
Medián doby trvání odpovědi na chemoterapii ± radioterapii (měsíce)
(95 %CI)
n = 128
15,7
(13,4 - 24,6)
n = 106
11,7
(10,2 - 17,4)
Poměr rizika
(95 %CI)
** hodnota p
0,72
(0,52 - 0,99)
0,0457
Poměr rizika menší než 1 hovoří v prospěch kombinace docetaxel + cisplatina + 5-FU
*Cox model (s ohledem na lokalizaci primárního nádoru, klinická stadia T a N a výkonnostní stav (PS) WHO)
** Log-rank test
*** Chi-kvadrát test
Parametry kvality života
U nemocných, léčených TPF, se jejich Celkové zdravotní skóre významně méně zhoršilo, v porovnání s pacienty léčenými PF (p = 0,01; použita hodnotící škála EORTC QLQ-C30).
Parametry klinického přínosu
Škála výkonnostního stavu, subškály pro karcinom hlavy a krku (PSS-HN), navržené k měření srozumitelnosti řeči, schopnosti jíst na veřejnosti a normálnosti stravy, dopadly jednoznačně ve prospěch TPF v porovnání s PF.
Medián času do prvního zhoršení výkonnostního stavu podle WHO byl významně delší v TPF rameni v porovnání s PF ramenem. Skóre intenzity bolesti se během léčby zlepšilo u obou skupin a vykazovalo adekvátní léčbu bolesti.
Indukční chemoterapie, následovaná chemoradioterapií (TAX324)
V randomizované, multicentrické, otevřené studii III. fáze (TAX324) byla sledována bezpečnost a účinnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s lokálně pokročilým dlaždicobuněčným karcinomem hlavy a krku (SCCHN). V této studii bylo 501 pacientů s lokálně pokročilým SCCHN a výkonnostním stavem podle WHO 0 až 1 randomizováno do dvou ramen. Populace pacientů se skládala z pacientů, jejichž onemocnění bylo technicky neresekovatelné, pacientů s nízkou pravděpodobností vyléčení pomocí operace a pacientů, u nichž byl záměr zachovat orgán. Při sledování účinnosti a bezpečnosti bylo výhradně sledováno přežití a úspěchy v zachování orgánu nebyly hlavním cílem. Pacienti v rameni s docetaxelem dostali docetaxel (T) v dávce 75 mg/m2 1. den v intravenózní infuzi, následovaný cisplatinou (P) v dávce 100 mg/m2, podanou jako 30minutová až tříhodinová infuze, následovanou kontinuální intravenózní infuzí 5-fluorouracilu (F) v dávce 1000 mg/m2/den od 1. do 4. dne. Cykly se opakovaly každé 3 týdny do celkového počtu 3 cyklů. Všichni pacienti, u nichž nemoc neprogradovala, dostali chemoradioterapii (CRT) podle protokolu (TPF/CRT). Pacienti v kontrolním rameni dostali cisplatinu (P) v dávce 100 mg/m2 v 30minutové až tříhodinové infuzi 1. den, následovanou kontinuální intravenózní infuzí 5-fluorouracilu (F) v dávce 1000 mg/m2/den od 1. do 5. dne. Cykly byly opakovány každé 3 týdny celkem třikrát. Všichni nemocní, kteří neprogradovali, byli podle protokolu (PF/CRT) léčeni chemoradioterapií.
Pacienti v obou léčebných ramenech dostali po úvodní chemoterapii s minimálním odstupem 3 týdny a ne později než 8 týdnů (22. den až 56. den posledního cyklu indukční chemoterapie) 7týdenní chemoradioterapii. Během radioterapie byla podávána karboplatina (AUC 1,5) formou hodinové nitrožilní infuze do maximálního počtu 7 dávek. Radioterapie byla provedena megavoltážním přístrojem s použitím denní frakcionace (2 Gy denně, 5 dní v týdnu, 7 týdnů, do celkové dávky 70 - 72 Gy). Kdykoli po ukončení chemoradioterapie (CRT) bylo možno zvážit operaci primárního nádoru a/nebo krku. Všichni pacienti ve studii v rameni s docetaxelem dostávali profylakticky antibiotika. Primární výsledný parametr účinnosti ve studii, celkové přežití (OS), byl významně delší (log-rank test, p = 0,0058) v rameni s docetaxelem než v rameni PF (medián OS: 70,6 oproti 30,1 měsícům), s 30% snížením rizika smrti v porovnání s PF (poměr rizika (HR) = 0,70, 95% interval spolehlivosti (CI) = 0,54 - 0,90) při celkovém mediánu doby sledování 41,9 měsíců. Sekundární výsledný parametr, doba do progrese nemoci (PFS), prokázal 29% snížení rizika progrese nemoci nebo smrti a prodloužení mediánu doby do progrese nemoci (PFS) o 22 měsíců (35,5 měsíců po TPF a 13,1 po PF). Tento nález byl opět statisticky významný, HR 0,71; 95% CI 0,56 - 0,90; log-rank test p = 0,004. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v následující tabulce.
Účinnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s lokálně pokročilým SCCHN
(analýza záměru léčit)
Výsledný parametr
Docetaxel + Cis + 5-FU n = 255
Cis + 5-FU
n = 246
Medián celkového přežití (měsíce)
(95 % CI)
70,6
(49,0 - NA)
30,1
(20,9 -5 1,5)
Poměr rizika:
(95 % CI)
0,70
(0,54 - 0,90)
*hodnota p
0,0058
Medián PFS (měsíce)
(95 % CI)
35,5
(19,3 - NA)
13,1
(10,6 - 20,2)
Poměr rizika:
(95 % CI)
0,71
(0,56 – 0,90)
**hodnota p
0,004
Nejlepší celková odpověď (CR + PR) na chemoterapii (%)
(95 % CI)
71,8
(65,8 - 77,2)
64,2
(57,9-70,2)
***hodnota p
0,070
Nejlepší celková odpověď (CR + PR) na léčbu ve studii [chemoterapie± chemoradioterapie] (%)
(95 %CI)
76,5
(70,8-81,5)
71,5
(65,5-77,1)
*** hodnota p
0,209
�Poměr rizika menší než 1 hovoří ve prospěch docetaxel + cisplatina + fluorouracil
* nepřizpůsobený log-rank test
** nepřizpůsobený log-rank test, nepřizpůsobený mnohonásobnému porovnávání
***Chi-kvadrát square test, nepřizpůsobený mnohonásobnému porovnávání
NA – neuplatňuje se
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)