| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: Antipsychotika, neuroleptika
ATC kód: N05A H04
Mechanismus účinku
Kvetiapin je atypické antipsychotikum. Kvetiapin a jeho aktivní metabolit v lidské plazmě, norkvetiapin, reagují s celou řadou neurotransmiterových receptorů. Kvetiapin a norkvetiapin vykazují afinitu k serotoninovým (5HT2) a dopaminovým D1- a D2- receptorům v mozku. Antipsychotické účinky a nízký potenciál pro extrapyramidové účinky (EPS) kvetiapinu v porovnání s typickými antipsychotiky jsou připisovány kombinaci antagonismu na různých receptorech. Kvetiapin má vyšší afinitu pro serotoninové (5HT2) receptory v mozku než pro dopaminové D2- receptory v mozku. Kromě toho má norkvetiapin vysokou afinitu k transportéru pro noradrenalin (NET). Kvetiapin a norkvetiapin mají také vysokou afinitu k histaminovým a (1-adrenergním receptorům a nižší afinitu k (2-adrenergním a 5-HT1a serotoninovým receptorům. Kvetiapin nemá významnější afinitu k cholinergním muskarinovým nebo benzodiazepinovým receptorům.
Farmakodynamické účinky
Kvetiapin je účinný v testech antipsychotické aktivity, jako je podmíněná úniková odpověď. Funkční a elektrofyziologické studie prokázaly, že kvetiapin blokuje účinek dopaminových agonistů a zvyšuje koncentraci dopaminových metabolitů, neurochemické markery blokády D2-receptorů.
Výsledky studií na zvířatech predikce EPS ukázaly, že kvetiapin má atypický receptorový profil, který je odlišný od standardních antipsychotik. Kvetiapin po dlouhodobém podávání nezpůsobuje hypersenzitivitu dopaminových D2-receptorů. Kvetiapin vyvolává jen slabou katalepsii v dávkách účinných na blokádu dopaminových D2-receptorů. Kvetiapin má při dlouhodobém podávání selektivní účinek, vyvolává depolarizační blokádu mesolimbických (A10) dopaminových neuronů, ale nikoliv nigrostriatálních (A9) neuronů. Při akutním a chronickém podávání opicím rodu Cebus po předchozí senzibilizaci haloperidolem nebo bez předchozí medikace vykazuje kvetiapin minimální pohotovost k dystonickým reakcím.
Není známo, v jakém rozsahu se aktivní metabolit kvetiapinu norkvetiapin podílí na farmakologické aktivitě kvetiapinu u lidí.
Klinická účinnost
Ve třech klinických, placebem kontrolovaných klinických hodnocení u pacientů se schizofrenií, včetně jednoho s dávkami v rozmezí 75 až 750 mg/den, nebyl zjištěn rozdíl v incidenci EPS nebo současného užívání anticholinergik ve skupině léčené kvetiapinem a ve skupině s placebem.
Ve čtyřech placebem kontrolovaných klinických studiích hodnotících dávky kvetiapinu až do 800 mg/den v léčbě bipolární mánie, z čehož byly 2 studie jako monoterapie a 2 jako přídatná léčba s lithiem nebo valproátem sodným, nebyly mezi skupinami léčenými kvetiapinem a placebem nalezeny rozdíly v incidenci EPS nebo potřebě současně užívaných anticholinergik.
V klinických studiích prokázal kvetiapin účinnost v léčbě pozitivních i negativních příznaků schizofrenie. Kvetiapin prokázal obdobnou účinnost v jedné studii v porovnání s chlorpromazinem a ve dvou studiích v porovnání s haloperidolem.
Klinické studie s kvetiapinem prokázaly jeho účinnost v monoterapii a v přídatné terapii snížením manických příznaků u pacientů s bipolární manií. Průměrná střední dávka kvetiapinu poslední týden léčby byla přibližně 600 mg/den a u asi 85 % reagujících pacientů (respondérů) byla dávka v rozmezí 400 až 800 mg za den.
Ve 4 klinických studiích, které zahrnovaly pacienty s depresivní epizodou u bipolární poruchy typu I a II, s nebo bez rychlého střídání epizod, bylo u 51% pacientů léčených kvetiapinem dosaženo alespoň 50% zlepšení v celkovém skóre MADRS v týdnu 8 v porovnání s 37% u pacientů léčených placebem. Antidepresivní účinek signifikantní v 8.den (1. týden). Výskyt manických epizod vyžadujících léčbu bylo méně než ve skupině s kvetiapinem než ve skupině s placebem. Při pokračování léčby byl antidepresivní účinek u pacientů léčených kvetiapinem zachován (průměrná délka léčby 30 týdnů). Kvetiapin snižoval riziko výskytu rekurentní příhody (manické a depresivní) o 49%. Kvetiapin byl výhodnější než placebo při léčbě příznaků úzkosti spojené s bipolární poruchou při hodnocení průměrné změny v porovnání celkového skóre HAM-A s výchozími hodnotami a 8. týdnem.
Byly provedeny dvě studie s vysazením kvetiapinu při udržovací léčbě bipolární poruchy (typu I). Pacienti byli požádáni/Požadovalo se, aby byli pacienti stabilizováni na kvetiapinu v kombinaci se stabuilizátorem nálady (lithium nebo valproát) po dobu alespoň 12 týdnů, aby mohli být randomizováni do udržovací fáze. V této fázi pacienti pokračovali v léčbě stabilizátorem nálady a byli randomizováni buď pokračovat v užívání kvetiapinu nebo postupně kvetiapin nahradit placebem. Udržovací léčba se stabilizátorem nálady kombinovaným s kvetiapinem byla výhodnější než stabilizátor nálady v monoterapii (po vysazení kvetiapinu) měŕením doby do relapsu jakékoliv epizody (manické, smíšené nebo depresivní). Kvetiapin byl podáván dvakrát denně v dávkách 400 až 800 mg/den v kombinaci s lithiem nebo valproátem.
Jedna dlouhodobá studie (až 2 roky léčby) s vysazením hodnotila prevenci rekurence u pacientů s manickou, depresivní nebo smíšenou epizodou. Po odpovědi na léčbu kvetiapinem a stabilizaci byli pacienti randomizováni do skupiny s udržovací léčbou kvetiapinem, skupiny s postupným nahrazením kvetiapinu placebem nebo skupiny s postupným nahrazením kvetiapinu lithiem. Kvetiapin byl výhodnější než placebo v prodloužení doby do objevení se jakékoliv epizody (manické, smíšené nebo depresivní) u pacientů s bipolární poruchou typu I. počet pacientů s epizodou byl 91 (22,5%) ve skupině s kvetiapinem, 208 (51,5%) ve skupině s placebem a 95 (26,1%) ve skupině s lithiem. Je nutné poznamenat, že průměrná sérová koncentrace lithia se nenacházela v obvyklém terapeutickém rozmezí (0,6-1,2 mmol/l) u významného počtu analyzovaných pacientů užívajících lithium (25%).
V placebem kontrolovaných klinických studiích při užití monoterapie u pacientů se základním počtem neutrofilů ≥1,5×109/l, byla incidence přinejmenším jednoho výskytu počtu neutrofilů < 1,5×109/l 1,72 % u pacientů léčených kvetiapinem ve srovnání s 0,73 % u pacientů léčených placebem. Ve všech klinických studiích (kontrolovaných placebem, otevřených, s aktivním komparátorem; pacienti s výchozím počtem neutrofilů ≥1,5×109/l), byla incidence přinejmenším jednoho výskytu počtu neutrofilů <0,5×109/l 0,21 % u pacientů léčených kvetiapinem a 0 % u pacientů léčených placebem, a incidence ≥0,5 až <1,0×109/l byla 0,75 % u pacientů léčených kvetiapinem a 0,11 % u pacientů léčených placebem.
Děti a dospívající (10 – 17 let věku)
Účinnost a bezpečnost kvetiapinu byla studována ve 3týdenní placebem kontrolované studii při léčbě mánie (n = 284 pacientů z USA ve věku 10 až 17 let). Asi 45 % populace pacientů mělo další diagnózu ADHD. Dále byla provedena 6týdenní placebem kontrolovaná studie u pacientů se schizofrenií (n = 222, věk 13 až 17 let). V obou studiích byly vyřazeni pacienti, kteří neodpovídali na kvetiapin. Léčba kvetiapinem byla zahájena dávkou 50 mg/den, druhý den zvýšena na 100 mg/den a dále byla dávka titrována na cílovou dávku (manie 400‑600 mg/den; schizofrenie 400‑800 mg/den) vzestupně po 100 mg/den a podávána ve dvou nebo třech rozdělených denních dávkách.
Ve studii s mánií byl rozdíl průměrné změny LS od bazální hodnoty v celkovém skóre YMRS (aktivní léčba minus placebo) -5,21 pro kvetiapin v dávce 400 mg/den a -6,56 pro kvetiapin v dávce 600 mg/den. Podíl pacientů odpovídajích na léčbu (zlepšení YMRS ≥50 %) byl 64 % pro kvetiapin v dávce 400 mg/den, 58 % pro 600 mg/den a 37 % pro placebo.
Ve studii se schizofrenií byl rozdíl průměrné změny LS od bazální hodnoty v celkovém skóre PANSS (aktivní léčba minus placebo) – 8,16 pro kvetiapin v dávce 400 mg/den a -9,29 pro kvetiapin v dávce 800 mg/den.
Ani režim s nízkou dávkou (400 mg/den), ani vysokou dávkou (800 mg/den) kvetiapinu nebyl lepší než placebo s ohledem na podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi definované jako pokles o ≥30 % oproti bazální hodnotě v celkovém skóre PANNS. Vyšší dávky měly za následek číselně nižší podíl odpovídajících na léčbu jak u mánie, tak u schizofrenie.
Nejsou k dispozici data o udržovací léčbě či o prevenci relapsu v této věkové kategorii.
26týdenní otevřené fáze akutních studií (n = 380 pacientů) s kvetiapinem dávkovaným flexibilně v rozmezí 400‑800 mg/den poskytly další bezpečnostní informace. U dětí a adolescentů byl hlášen vzestup krevního tlaku; zvýšená chuť k jídlu, extrapyramidové symptomy a zvýšení sérových hladin prolaktinu bylo hlášeno s vyšší frekvencí u dětí a adolescentů než u dospělých (viz body 4.4 a 4.8).
Extrapyramidové symptomy
V krátkodobé placebem kontrolované studii monoterapie adolescentů (13‑17 let) se schizofrenií byl kumulovaný výskyt extrapyramidových symptomů 12,9 % pro kvetiapin a 5,3 % pro placebo, ačkoliv výskyt jednotlivých nežádoucích účinků (tj. akathisia, třes, extrapyramidová porucha, hypokinéze, neklid, psychomotorická hyperaktivita, svalová ztuhlost a dyskinéze) nepřesáhl 4,1 % v žádné léčebné skupině. V krátkodobé placebem kontrolované klinické studii dětí a adolescentů (10‑17 let) s bipolární mánií byl kumulovaný výskyt extrapyramidových symptomů 3,6 % pro kvetiapin a 1,1 % pro placebo. V dlouhodobé otevřené fázi studie schizofrenie a bipolární mánie byl kumulovaný výskyt EPS vyžadujících léčbu 10 %.
Nárůst tělesné hmotnosti
V krátkodobé klinické studii u pediatrické populace (10‑17 let) přibralo 17 % pacientů užívajících kvetiapin a 2,5 % pacientů užívajících placebo ≥ 7 % své tělesné hmotnosti. Po korekci na normální růst v průběhu delší doby, byl vzestup alespoň 0,5 standardní odchylky od hodnoty “Body Mass Index” (BMI) při zařazení do studie pokládán za klinicky významnou změnu; 18,3 % pacientů léčených kvetiapinem po dobu alespoň 26 týdnů splnilo toto kritérium.
Sebevraždy/sebevražedné myšlenky nebo klinické zhoršení stavu
V krátkodobých placebem kontrolovaných studiích u pediatrických pacientů se schizofrenií byl výskyt sebevražedných úmyslů 1,4 % (2/147) pro kvetiapin a 1,3 % pro placebo (1/75) u pacientů < 18 let. V krátkodobých placebem kontrolovaných studiích u pediatrických pacientů s bipolární mánií byl výskyt sebevražedných úmyslů 1,0 % (2/193) pro kvetiapin a 0 % pro placebo (1/90) u pacientů < 18 let.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)