| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: Inhibitory enzymů
ATC kód: L02BG04
Letrozol je nesteroidní inhibitor aromatázy (inhibitor biosyntézy estrogenu); látka s anti-�neoplastickým účinkem.
Eliminace estrogeny zprostředkovaného stimulačního efektu na růst nádoru je nezbytným předpokladem klinické účinnosti protinádorové terapie v případech, kdy růst nádorové tkáně závisí na přítomnosti estrogenů a kdy je aplikována endokrinní léčba. U postmenopauzálních žen se estrogeny tvoří převážně působením enzymu aromatázy, který katalyzuje přeměnu adrenálních androgenů (v první řadě androstendionu a testosteronu) na estron a estradiol . Z toho plyne, že potlačení biosyntézy estrogenů v periferních tkáních a v nádorové tkáni samotné lze docílit specifickou inhibicí enzymu aromatázy.
Letrozol je nesteroidním inhibitorem aromatázy. Inhibuje aromatázu tím, že se kompetitivně váže na hemovou podjednotku v multienzymovém komplexu aromatáza‑cytochrom P 450, což vede ke snížení rychlosti biosyntézy estrogenů, a to ve všech tkáních, v kterých se tento proces odehrává.
Jednorázové dávky letrozolu podané zdravým postmenopauzálním ženám způsobují snížení hladin estronu a estradiolu v séru. Dávky 0,1 mg, 0,5 mg a 2,5 mg letrozolu vedly k poklesu sérové koncentrace estronu o 75 –78 % a estradiolu o 78 % oproti normálním hladinám těchto látek. Maximální suprese bylo dosaženo po 48 – 78 hodinách po podání.
Denní dávky letrozolu v rozpětí 0,1 – 5 mg podávané postmenopauzálním pacientkám trpícím pokročilým stádiem karcinomu prsu vedly k 75 – 95% nímu snížení koncentrací estradiolu, estronu a estronsulfátu v plazmě, a to u všech léčených pacientek. Při aplikovaných dávkách 0,5 mg a vyšších nastalo mnoho případů, kdy hodnoty estronu a estronsulfátu byly pod detekčním limitem stanovení, což ukazuje, že těmito dávkami lze dosáhnout vyšší suprese tvorby estrogenů. Suprese tvorby estrogenů se u všech pacientek udržela po celou dobu léčby.
Inhibice aromatázy letrozolem je vysoce specifická. Narušení procesu tvorby adrenálních steroidů pozorováno nebylo. U postmenopauzálních pacientek léčených letrozolem v denních dávkách od 0,1 do 5 mg nebyly zaznamenány žádné klinicky významné změny ani v plazmatických koncentracích kortizolu, aldosteronu, 11‑deoxykortizolu, 17‑hydroxyprogesteronu a ACTH, ani v plazmatické aktivitě reninu. ACTH stimulační testy provedené po 6 a po 12 týdnech léčby denními dávkami 0,1, 0,25, 0,5, 1, 2,5 a 5 mg neprokázaly žádné snížení produkce aldosteronu ani kortizolu. Při léčbě není tedy třeba doplňovat glukokortikoidy a mineralokortikoidy.
U zdravých postmenopauzálních žen, kterým byl podán letrozol v jednorázových dávkách 0,1, 0,5 a 2,5 mg, nebyly zjištěny žádné změny v plazmatických koncentracích androgenů (androstendionu a testosteronu). Rovněž po podávání letrozolu v denních dávkách 0,1 až 5 mg pacientkám v postmeno-pauze nebyly zjištěny žádné změny v plazmatických koncentracích androstendionu. Tyto nálezy svědčí o tom, že blokáda biosyntézy estrogenů nevede k akumulaci androgenních prekursorů. Letrozol neovlivňuje u pacientů plazmatické hladiny LH a FSH ani funkci štítné žlázy, jak bylo prokázáno testem vychytávání TSH, T4 a T3.
Adjuvantní terapie
Byla provedena multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná studie s více než 8 000 postmeno-pauzálními ženami po resekci hormonálně‑dependentního primárního karcinomu prsu. Subjekty byly randomizovány do jedné z následujících randomizačních variant:
Varianta 1
A. tamoxifen podávaný po dobu 5 let�B. letrozol podávaný po dobu 5 let�C. tamoxifen podávaný 2 roky a poté letrozol 3 roky�D. letrozol podávaný 2 roky a poté tamoxifen 3 roky
Varianta 2
A. tamoxifen podávaný po dobu 5 let�B. letrozol podávaný po dobu 5 let
V tabulce 2 jsou uvedeny výsledky ze skupin, ve kterých byly subjekty podrobeny monoterapii v každé z randomizačních variant, a dále údaje ze dvou skupin s plánovanou změnou léčby, avšak z období ukončeného třicátým dnem po provedení změny léčby. Srovnávací analýza monoterapie se sekvenčními endokrinními terapiemi bude provedena až po získání dostatečného množství údajů.
Střední doba sledování pacientek byla 26 měsíců; 76% pacientek bylo sledováno více než 2 roky a 16% (1 252 pacientek) 5 let nebo více.
Primárním cílem studie bylo určení přežití bez příznaků onemocnění (DFS = disease-free survival), které bylo definováno jako doba od randomizace do prvního případu lokální či vzdálené rekurence (metastázy) primárního onemocnění, vzniku invazivního kontralaterálního karcinomu prsu, vzniku druhého primárního tumoru, jiného, než je karcinom prsu, nebo smrti z jakékoliv příčiny.
Letrozol snížil riziko recidivy o 19% ve srovnání s tamoxifenem (poměr rizika 0,81; p =0,003). Poměr pětiletého DFS byl 84,0% u letrozolu a 81,4% u tamoxifenu. Zlepšení DFS při léčbě letrozolem bylo zřejmé již po 12 měsících a trvalo po dobu delší než 5 let. Letrozol také významně snížil riziko rekurence ve srovnání s tamoxifenem, ať již byla podána předchozí adjuvantní chemoterapie (poměr rizika 0,72; p =0,018) nebo nikoli (poměr rizika 0,84; p =0,044).
Sekundárním cílem bylo zjištění celkového přežití; celkem bylo hlášeno 358 úmrtí (166 ve skupině léčené letrozolem a 192 ve skupině léčené tamoxifenem). Mezi oběma terapeutickými režimy nebyl v celkovém přežití zjištěn významný rozdíl (poměr rizika 0,86; p =0,15). Přežití bez vzdálených recidiv onemocnění (vzdálených metastáz), tedy parametr částečně zastupující parametr celkového přežití, se významně lišilo (poměr rizika 0,73; p =0,001), a to jak v celé sledované populaci zařazené do studie, tak v jednotlivých předdefinovaných podskupinách. Ve srovnání s tamoxifenem letrozol významně snižoval riziko systémového selhání, a to o 17% (poměr rizika 0,83%; p =0,02).
Třebaže u kontralaterálního karcinomu prsu byl zjištěn pouze nesignifikantní rozdíl ve prospěch letrozolu (poměr rizika 0,61; p =0,09), exploratorní analýza DSF dle stavu uzlin prokázala, že letrozol byl významně lepší než tamoxifen ve snižování rizika recidivy u pacientek s pozitivními uzlinami (poměr rizika 0,71; 95% IS 0,59, 0,85; p =0,0002), zatímco u pacientek s negativními uzlinami nebyl mezi léčebnými režimy statisticky významný rozdíl (poměr rizika 0,98; 95% IS 0,77, 1,25; p =0,89). Zjištěný menší přínos u pacientek s negativním stavem uzlin byl potvrzen exploratorní analýzou ( p =0,03).
U pacientek léčených letrozolem bylo zjištěno méně sekundárních malignit než u pacientek léčených tamoxifenem (1,9% vs. 2,4%). Ve srovnání s tamoxifenem byla při podávání letrozolu zaznamenána nižší incidence karcinomu endometria (0,2% vs. 0,4%).
Výsledky jsou shrnuty v tabulkách 2 a 3. Do analýz uvedených v tabulce 4 nejsou zahrnuty výsledky získané ve 2 větvích s plánovanou změnou léčby z randomizační varianty č. 1.
Tabulka 2 Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití (ITT populace)
Letrozol �(N=4003)
Tamoxifen �(N=4007)
Poměr rizika�(95% IS)
Hodnota 1 p
Přežití bez příznaků onemocnění (primární cíl)
- počet příhod (definovaných protokolem, celkově)
351
428
0,81 (0,70; 0,93)
0,0030
Přežití bez vzdálených recidiv (metastáz) �(sekundární cíl)
184
249
0,73 (0,60; 0,88)
0,0012
Celkové přežití (sekundární cíl)
– počet úmrtí (celkově)
166
192
0,86 (0,70; 1,06)
0,1546
Přežití bez systémových příznaků (sekundární cíl)
323
383
0,83 (0,72; 0,97)
0,0172
Kontralaterální karcinom prsu�(invazivní)� (sekundární cíl)
19
31
0,61 (0,35; 1,08)
0,0910
IS = interval spolehlivosti�1 longrank test, stratifikováno randomizační variantou a použitím předchozí adjuvantní chemoterapie
Tabulka 3 Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití podle stavu uzlin a předchozí adjuvantní chemoterapie (ITT populace)
Poměr rizika (95% IS)
Hodnota 1 p
Přežití bez příznaků onemocnění
Stav uzlin
- pozitivní
0,71 (0,59; 0,85)
0,0002
- negativní
0,98 (0,77; 1,25)
0,8875
Předchozí adjuvantní chemoterapie
- ano
0,72 (0,55;0,95)
0,0178
- ne
0,84 (0,71; 1,00)
0,0435
Celkové přežití
Stav uzlin
- pozitivní
0,81 (0,63; 1,05)
0,1127
- negativní
0,88 (0,59; 1,30)
0,5070
Předchozí adjuvantní chemoterapie
- ano
0,76 (0,51; 1,14)
0,1848
- ne
0,90 (0,71; 1,15)
0,3951
Přežití bez vzdálených příznaků (metastáz)
Stav uzlin
- pozitivní
0,67 (0,54; 0,84)
0,0005
- negativní
0,90 (0,60; 1,34)
0,5973
Předchozí adjuvantní chemoterapie
- ano
0,69 (0,50; 0,95)
0,0242
- ne
0,75 (0,60; 0,95)
0,0184
IS = interval spolehlivosti�1 hladina pravděpodobnosti podle Coxova modelu
Tabulka 4 Primární hlavní analýza: vyhodnocení účinnosti podle randomizačních variant ve větvích s režimem monoterapie (ITT populace)
Cíl
Varianta
Statistické údaje
Letrozol
Tamoxifen
Přežití bez příznaků� (primární cíl, definice podle protokolu)
1
Příhody / n
100 / 1546
137 / 1548
PR (95% IS); p
0,73 (0,56; 0,94); 0,0159
2
Příhody / n
177 / 917
202 / 911
PR (95% IS); p
0,85 (0,69; 1,04); 0,1128
Celkově
Příhody / n
277 / 2463
339 / 2459
PR (95% IS); p
0,80 (0,68; 0,94); 0,0061
Přežití bez příznaků� (s výjimkou sekundárních malignit)
1
Příhody / n
80 / 1546
110 / 1548
PR (95% IS); p
0,73 (0,54; 0,97); 0,0285
2
Příhody / n
159 / 917
187 / 911
PR (95% IS); p
0,82 (0,67; 1,02); 0,0753
Celkově
Příhody / n
239 / 2463
297 / 2459
PR (95% IS); p
0,79 (0,66; 0,93); 0,0063
Přežití bez vzdálených metastáz� (sekundární cíl)
1
Příhody / n
57 / 1546
72 / 1548
PR (95% IS); p
0,79 (0,56; 1,12); 0,1913
2
Příhody / n
98 / 917
124 / 911
PR (95% IS); p
0,77 (0,59; 1,00); 0,0532
Celkově
Příhody / n
155 / 2463
196 / 2459
PR (95% IS); p
0,78 (0,63; 0,96); 0,0195
Celkové přežití� (sekundární cíl)
1
Příhody / n
41 / 1546
48 / 1548
PR (95% IS); p
0,86 (0,56; 1,30); 0,4617
2
Příhody / n
98 / 917
116 / 911
PR (95% IS); p
0,84 (0,64; 1,10); 0,1907
Celkově
Příhody / n
139 / 2463
164 / 2459
PR (95% IS); p
0,84 (0,67; 1,06); 0,1340
PR = poměr rizika�IS = interval spolehlivosti
p – udaná hodnota je vypočítána na základě logrank testu, stratifikováno užitím adjuvantní chemoterapie pro každou randomizační variantu a randomizační variantou a použitím adjuvantní chemoterapie pro celkovou analýzu.
Střední doba léčby (týká se populace pacientek, u nichž byla vyhodnocována bezpečnost) byla 25 měsíců; 73% pacientek bylo léčeno déle než 2 roky, 22% pacientek déle než 4 roky. Medián doby dalšího sledování pro letrozol i tamoxifen byl 30 měsíců.
Nežádoucí účinky s kauzální souvislostí s podávanými klinicky hodnocenými léčivy byly hlášeny u 78% subjektů ve skupině léčené letrozolem a u 73% subjektů léčených tamoxifenem. Nejčastějším nežádoucím účinkem letrozolu byly návaly horka, noční pocení, artralgie, přírůstek na váze a nauzea. Z těchto nežádoucích účinků se pouze artralgie vyskytovala statisticky významně častěji při podávání letrozolu než při podávání tamoxifenu (20% vs. 13%). Léčba letrozolem byla spojena s vyšším rizikem osteoporózy (2,2% vs. 1,2%). Celkový počet kardiovaskulárních/cerebrovaskulárních příhod, bez ohledu na kauzalitu, hlášených kdykoli po randomizaci, byl podobný pro subjekty v obou skupinách (10,8% u letrozolu, 12,2% u tamoxifenu). Z účinků uvedených typů byly tromboembolické příhody hlášeny významně méně často při podávání letrozolu (1,5%) než při léčbě tamoxifenem (3,2%) ( p < 0,001), zatímco srdeční selhání bylo hlášeno významně častěji při léčbě letrozolem (0,9%) než tamoxifenem (0,4%) ( p =0,006). U subjektů, které měly na počátku sledování hladinu sérového cholesterolu v normálním rozmezí, vzrostl celkový cholesterol nad 1,5násobek horního limitu normální hodnoty u 5,4% pacientek ve větvi léčby letrozolem, kdežto ve větvi s tamoxifenem byl takový nárůst pozorován jen u 1,1% pacientek.
Prodloužená adjuvantní terapie
V multicentrické, dvojitě slepé, randomizované, placebem kontrolované studii provedené u více než 5 100 postmenopauzálních žen s primárním nádorem prsu s potvrzenou nebo neznámou přítomností receptorů byly pacientky, které zůstaly po ukončení adjuvantní léčby tamoxifenem (4,5-6 roků) bez příznaků onemocnění, randomizovány do skupin, které dostávaly buď letrozol nebo placebo.
Při aktualizované klinické studii trvající průměrnou dobu 39 měsíců (70 % pacientek bylo sledováno po dobu nejméně 3 let) se ukázalo, že letrozol snižuje o 44 % riziko recidivy onemocnění v porovnání s placebem (poměr rizika 0,56; P(0,00001). Zároveň byl zjištěn statisticky významný přínos léčby letrozolem v parametru „přežití bez příznaků onemocnění“, bez ohledu na to, zda byl nodální status pozitivní či negativní (poměr rizika 0,49; P=0,0004 při negativním nodálním stavu, resp. 0,58; P=0,00007 při pozitivním nodálním stavu).
Analýza zaměřená na sekundární cíl – parametr „celkové přežití“ přinesla tyto výsledky: Celkově bylo zaznamenáno 224 úmrtí (z toho 109 ve skupině léčené letrozolem, 100 ve skupině léčené placebem a 15 ve skupině pacientek převedených z léčby placebem na letrozol). Lze shrnout, že v parametru „celkové přežití“ nebyly nalezeny významné rozdíly mezi jednotlivými léčebnými režimy (poměr rizika 0,80; P=0,10).
V rámci této hlavní studie byla provedeno na podskupině subjektů hodnocení vlivu léčby na minerální hustotu kostí (BMD). Předběžné výsledky této studie, ve které bylo zařazeno 222 subjektů s mediánem doby sledování 20 měsíců, ukázaly, že po 2 letech podávání letrozolu se vyskytly větší změny v minerální hustotě kyčelních kostí (medián poklesu 3% oproti 0,4% ve skupině léčené placebem ( p =0,048(). Pokud jde o změny minerální hustoty v bederní části páteře, nebyl zaznamenán žádný statisticky významný rozdíl.
Při studii vlivu léčby na BMD se povinně doplňoval vápník a vitamín D.
V rámci téhož klinického hodnocení byl u části pacientek sledován obsah lipidů. Do tohoto souboru bylo zahrnuto 310 pacientek. Výsledky ukázaly, že mezi skupinou léčenou letrozolem a skupinou, které bylo podáváno placebo, nejsou v množství celkového cholesterolu nebo jakékoli lipidové frakce statisticky významé rozdíly. Při doplňující analýze četnosti kardiovaskulárních nežádoucích příhod bylo zjištěno, že tyto nežádoucí příhody se vyskytly častěji (7,7 %) u subjektů léčených letrozolem než ve skupině léčené placebem (6,1 %). Mezi sledované nežádoucí příhody patřily infarkt myokardu (letrozol 0,8 %, placebo 0,6 %), angina vyžadující chirurgický zákrok (0,6 % v každé z obou skupin), nová nebo zhoršující se angina (letrozol 1,3 % vs. placebo 1,0 %), tromboembolické příhody (letrozol 0,6 %, placebo 0,3 %) a cévní mozková příhoda (letrozol 1,0 % vs. placebo 0,7 %).
V celkových tělesných a duševních parametrech nebyly pozorovány významné rozdíly, což znamená, že letrozol ve srovnání s placebem nezhoršuje kvalitu života. Subjektivní hodnocení průběhu léčby samotnými pacientkami ukázalo rozdíly v léčbě hovořící ve prospěch placeba. Tyto rozdíly byly zejména v tělesných funkcích, tělesné bolesti, vitalitě a rovněž v sexuálních a vasomotorických parametrech. Ačkoli pozorované rozdíly byly vyhodnoceny jako statisticky signifikantní, nebyly shledány klinicky významnými.
Léčba volby
Byla uskutečněna dvojitě slepá kontrolovaná klinická studie zabývající se srovnáním léčebných účinků letrozolu s tamoxifenem podávaným v dávce 20 mg jako léčba první linie u žen v klimaktériu s pokročilým karcinomem prsu. U 907 žen byl zaznamenán lepší účinek letrozolu na dobu do progrese nádoru (primární cíl), objektivně lepší celková odpověď, prodloužení doby remise (do selhání léčby) a klinický prospěch ve srovnání s tamoxifenem. Podrobné výsledky jsou uvedeny v tabulce 5.
Tabulka 5 Výsledky při mediánu doby sledování 32 měsíců
Proměnná
Statistické údaje
Letrozol
Tamoxifen
n=453
n=454
Doba do progrese onemocnění
Medián
9,4 měsíce
6,0 měsíců
(95% IS)
(8,9; 11,6 měsíce).
(5,4; 6,3 měsíce)
Poměr rizika
0,72
(95% IS)
(0,62; 0,83)
Hodnota p
<0,0001
Stupeň objektivní odpovědi
CR+PR
145 (32%)
95 (21%)
(95% IS)
(28; 36%)
(17; 25%)
poměr pravděpodobnosti
1,78
(95% IS)
(1,32; 2,40)
Hodnota p
0,0002
Klinický přínos
CR+PR+NC
226 (50%)
173 (38%)
( 24 týdnů
poměr pravděpodobnosti
1,62
(95% IS)
1,24; 2,11)
Hodnota p
0,0004
Doba do selhání léčby
Medián
9,1 měsíce
5,7 měsíce
(95% IS)
8,6; 9,7 měsíce)
3,7; 6,1 měsíce)
Poměr rizika
0,73
(95% IS)
0,64; 0,84)
Hodnota p
< 0,0001
IS = interval spolehlivosti�CR = kompletní odpověď�PR = částečné odpověď�NC = beze změny
Doba do progrese nemoci byla významně delší a stupeň klinické odpovědi významně vyšší při podá-vání letrozolu než při podávání tamoxifenu u pacientek s nádory jak s neznámým, tak pozitivním stavem receptorů. Podobně tomu bylo bez ohledu na fakt, zda byla předtím pacientkám nasazena adjuvantní léčba antiestrogeny nebo nikoli. V případě léčby letrozolem byla doba do progrese nemoci významně delší také bez ohledu na hlavní lokalizaci metastáz. Medián doby do progrese byl téměř 2× delší při podávání letrozolu pacientkám s metastázami do pouze měkkých tkání (12,1 měsíce oproti 6,4 měsíce u tamoxifenu) a pacientkám s viscerálními metastázami (medián 8,3 měsíce oproti 4,6 měsíce u tamoxifenu). Stupeň odpovědi byl významně vyšší při podávání letrozolu u pacientek s metastázami pouze do měkkých tkání (50% oproti 34% u tamoxifen) i u pacientek s viscerálními metastázami (28% oproti 17% u tamoxifenu).
Uspořádání studie dovolovalo pacientkám při progresi onemocnění převedení na jinou terapii nebo přerušení studie. Přibližně 50% pacientek tak bylo převedeno na jinou větev léčby a tento převod byl skutečně dokončen za 36 měsíců. Medián doby do převedení z letrozolu na tamoxifen byl 17 měsíců a z tamoxifenu na letrozol 13 měsíců.
Výsledkem léčby letrozolem při léčbě v první linii u pokročilého karcinomu prsu byl medián celkového přežití 34 měsíců ve srovnání s 30 měsíci při použití tamoxifenu (logrank test p =0,53, nevýznamné). Lepší míru přežití bylo možno připsat léčbě letrozolem, trvala-li až alespoň 24 měsíců. Poměr přežití po 24 měsících léčby byl u skupiny léčené letrozolem 64% oproti 58% u skupiny léčené tamoxifenem. Absenci lepšího výsledku léčby letrozolem ohledně celkového přežití je možno vysvětlit výše popsaným zkříženým uspořádáním studie.
Celková doba trvání endokrinní léčby (doba do chemoterapie) byla signifikantně delší v případě použití přípravku Ninivet (medián 16,3 měsíce, 95% IS 15-18 měsíců) než při použití tamoxifenu (medián 9,3 měsíce, 95% IS 8-12 měsíců) (logrank test p =0,0047).
Léčba po předchozí léčbě antiestrogeny (léčba druhé linie)
S ženami v klimaktériu s pokročilým karcinomem prsu, dříve léčených antiestrogeny, byly provedeny dvě kontrolované klinické studie porovnávající podávání letrozolu v dávkách 0,5 mg a 2,5 mg s léčbou megestrolacetátem, resp. aminoglutethimidem.
Zjištěná doba do progrese onemocnění nebyla při léčbě letrozolem v dávce 2,5 mg ve srovnání megestrolacetátem významně odlišná ( p =0,07). Naproti tomu ve prospěch letrozolu vyzněly zjištěné statisticky významné rozdíly ve stupni klinické odpovědi (24% vs. 16% u megestrolacetátu, p =0,04) a v intervalu do selhání léčby ( p =0,04). Celkové přežití nebylo mezi oběma skupinami rozdílné ( p =0,2).
V druhé klinické studii nebyl nalezen ve stupni odpovědi na léčbu mezi letrozolem 2,5 mg a amino-glutethimidem statisticky významé rozdíly ( p =0,06). Ze statistického hlediska byl letrozol v dávce 2,5 mg v parametrech doba do progrese ( p =0,008), doba do selhání léčby ( p =0,003) a celková doba přežití ( p =0,002) lepší než aminoglutethimid.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)