| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: enzýmové inhibítory.. Nesteroidní inhibitor aromatázy (inhibitor biosyntézy estrogenu); cytostatika
ATC kód: L02B G04
Farmakodynamické účinky
Předpokladem pro odpověď nádorové tkáně, kde růst nádoru závisí na přítomnosti estrogenů a pro kterou je použita endokrinní terapie, je vyloučení stimulačního účinku estrogenů. U žen v postmenopauze vznikají vznikají estrogeny především působením enzymu aromatázy, který konvertuje androgeny z nadledvin (primárně androstendion a testosteron) na estron a estradiol. Potlačení biosyntézy estrogenů lze v periferních a nádorové tkáni zajistit specifickou inhibicí aromatázy.
Letrozol je nesteroidní inhibitor aromatázy. Inhibuje aromatázu kompetitivní vazbou na hem složku enzýmu cytochromu P450, což má za následek redukci biosyntézy estrogenu ve všech relevantních tkáních.
U zdravých žen v postmenopauze poklesla po jednorázovém podání dávek 0,1, 0,5 a 2,5 mg letrozolu sérová hladina estronu a estradiolu o 75-78 %, resp. o 78 % proti normálu. Maximálního poklesu bylo dosaženo za 48 až 78 hodin.
U pacientek v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu došlo po podávání 0,1 až 5 mg letrozolu denně ke snížení plazmatické koncentrace estradiolu, estronu a estron sulfátu o 75-95 % proti výchozí hodnotě, a to u všech léčených pacientek. Při dávkách min. 0,5 mg byla většina hodnot estronu a estron sulfátu pod limitem detekce, což znamená, že s těmito dávkami bylo dosaženo vyšší suprese estrogenu. Suprese estrogenu byla u těchto pacientek udržována po celou dobu léčby.
Letrozol je vysoce specifický inhibitor aktivity aromatázy. . Poškození nadledvinkové steroidogeneze (syntézy steroidu) nebylo dosud pozorováno... V plazmatických koncentracích kortizolu, aldosteronu, 11-deoxykortizolu, 17-dehydroxyprogesteronu a ACTH ani v plazmatické aktivitě reninu nebyly u pacientek po menopauze léčených denní dávkou letrozolu 0,1 až 5 mg zjištěny klinicky relevantní změny. ACTH stimulačním testem, provedeným po 6 a 12 týdnech léčby letrozolem (denními dávkami 0,1, 0,25, 0,5, 1, 2,5 a 5 mg) nebylo zjištěno žádné snížení produkce aldosteronu a kortizolu. Doplňková terapie glukokortikoidy a mineralokortikoidy tedy není nutná.
U zdravých žen v postmenopauze nebyly po jednorázovém podání letrozolu v dávkách 0,1, 0,5 a 2,5 mg zjištěny žádné změny v plazmatické koncentraci androgenů (androstendionu a testosteronu). Podobně nebylo zjištěno zvýšení hladin androstendionu u pacientek po menopauze léčených denními dávkami 0,1 až 5 mg letrozolu, což znamená, že blokáda syntézy estrogenů nevede ke kumulaci prekurzorů androgenů. U pacientek léčených letrozolem nebyly ovlivněny plazmatické hladiny LH a FSH, ani funkce štítné žlázy, která byla stanovena vychytáváním TSH, T4 a T3.
Adjuvantní léčba
V multicentrické, dvojitě zaslepené studii bylo randomizováno více než 8000 postmenopauzálních žen po resekci časného karcinomu prsu pozitivního na hormonální receptory, a to do jedné z následujících randomizačních variant:
Varianta 1:
A. tamoxifen po dobu 5 let
B. letrozol po dobu 5 let
C. tamoxifen po dobu 2 let a poté letrozol po dobu 3 let
D. letrozol po dobu 2 let a poté tamoxifen po dobu 3 let.
Varianta 2:
A. tamoxifen po dobu 5 let
B. letrozol po dobu 5 let
Data v tabulce 2 ukazují výsledky z monoterapeutických větví v rámci každé varianty, i data ze dvou větví s plánovanou změnou léčby (až do 30. dne po změně léčby). Analýza a porovnání monoterapie se změnou endokrinních terapií bude provedena, až bude získán dostatečný počet dat.
Medián doby sledování pacientek činil 26 měsíců, 76 % pacientek bylo sledováno po více než 2 roky a 16 % (1252 pacientek) po 5 let nebo více.
Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez příznaků onemocnění (DFS – disease-free survival), které bylo definováno jako doba od randomizace do prvního výskytu lokální či vzdálené rekurence (metastázy) primárního onemocnění, do vzniku invazivního kontralaterálního karcinomu prsu, dalšího primárního tumoru jiného typu, nebo úmrtí z jakékoliv příčiny.
Letrozol snížil riziko rekurence o 19 % ve srovnání s tamoxifenem (poměr rizika 0,81; p = 0,003). Pětileté DFS činilo 84,0 % u letrozolu a 81,4 % u tamoxifenu. Zlepšení DFS při léčbě letrozolem je zřejmé již po 12 měsících a trvá po dobu delší než 5 let.
Letrozol také významně snížil riziko rekurence ve srovnání s tamoxifenem, ať již byla dříve aplikována adjuvantní chemoterapie (poměr rizika 0,72; p = 0,018) nebo nikoli (poměr rizika 0,84; p = 0,044).
Sekundárním cílovým parametrem bylo celkové přežití; celkem bylo hlášeno 358 úmrtí (166 ve skupině s letrozolem a 192 ve skupině s tamoxifenem). Mezi oběma režimy léčby nebyl zjištěn významný rozdíl v celkovém přežití (poměr rizika 0,86; p = 0,15). Přežití bez vzdálených recidiv onemocnění (vzdálených metastáz), tedy náhradní parametr za celkové přežití, se významně lišilo (poměr rizika 0,73; p = 0,001) jak v celé sledované populaci zařazené do studie, tak v jednotlivých skupinách. Letrozol ve srovnání s tamoxifenem významně snižoval riziko systémového selhání o 17 % (poměr rizika 0,83 %; p = 0,02). Ačkoli u kontralaterálního karcinomu prsu byl zjištěn nesignifikantní rozdíl ve prospěch letrozolu (poměr rizika 0,61; p = 0,09), exploratorní analýza DSF dle stavu uzlin prokázala, že letrozol byl významně lepší než tamoxifen ve snižování rizika rekurence u pacientek s pozitivními uzlinami (poměr rizika 0,71; 95% CI 0,59, 0,85; p = 0,0002), zatímco u pacientek s negativními uzlinami nebyl mezi léčbami statisticky významný rozdíl (poměr rizika 0,98; 95% CI 0,77, 1,25; p = 0,89). Tento snížený přínos u pacientek s negativním nálezem uzlin byl potvrzen exploratorní analýzou interakcí (p = 0,03).
U pacientek léčených letrozolem bylo oproti tamoxifenu zjištěno méně sekundárních malignit (1,9 % vs. 2,4 %). Zejména výskyt rakoviny endometria byl při užití letrozolu oproti tamoxifenu nižší (0,2 % vs. 0,4 %).
Výsledky jsou shrnuty v tabulkách 2 a 3. V tabulce 4 jsou vynechány výsledky léčby ve 2 větvích se změnou léčby z randomizační varianty č. 1, tj. jsou zde shrnuty pouze monoterapeutické větve:
Tabulka 2 Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití (populace ITT)
Letrozol
n=4003
Tamoxifen
n=4007
Poměr rizik �(95 % CI)
Hodnota p 1
Přežití bez příznaků onemocnění (primární)
- příhody (definice z protokolu, celkem)
351
428
0,81 �(0,70, 0,93)
0,0030
Přežití bez vzdálené rekurence (metastáz) (sekundární)
184
249
0,73
(0,60, 0,88)
0,0012
Celkové přežití (sekundární)
- počet úmrtí (celkem)
166
192
0,86
(0,70, 1,06)
0,1546
Přežití bez systémových příznaků onemocnění
(sekundární)
323
383
0,83 �(0,72, 0,97)
0,0172
Kontralaterální karcinom prsu (invazivní)
(sekundární)
19
31
0,61
(0,35, 1,08)
0,0910
CI = interval spolehlivosti
1 Logrank test, stratifikováno podle varianty randomizace a předchozí adjuvantní chemoterapie
�
Tabulka 3 Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití podle stavu uzlin a předchozí adjuvantní chemoterapie � (populace ITT)
Poměr rizika, 95% CI pro poměr rizika
Hodnota p 1
Přežití bez příznaků onemocnění
Stav uzlin
- Pozitivní
- Negativní
0,71 (0,59, 0,85)
0,98 (0,77, 1,25)
0,0002
0,8875
Předchozí adjuvantní chemoterapie
- Ano
- Ne
0,72 (0,55, 0,95)
0,84 (0,71, 1,00)
0,0178
0,0435
celkové přežití
Stav uzlin
- Pozitivní
- Negativní
0,81 (0,63, 1,05)
0,88 (0,59, 1,30)
0,1127
0,5070
Předchozí adjuvantní chemoterapie
- Ano
- Ne
0,76 (0,51, 1,14)
0,90 (0,71, 1,15)
0,1848
0,3951
Přežití bez vzdálené rekurence
Stav uzlin
- Pozitivní
- Negativní
0,67 (0,54, 0,84)
0,90 (0,60, 1,34)
0,0005
0,5973
Předchozí adjuvantní chemoterapie
- Ano
- Ne
0,69 (0,50, 0,95)
0,75 (0,60, 0,95)
0,0242
0,0184
CI = interval spolehlivosti
1 Coxův model hladiny pravděpodobnosti
Tabulka 4 Primární analýza hlavních parametrů: Cílové parametry v oblasti účinnosti podle randomizační skupiny a monoterapeutické větve (populace ITT)�
Cílový parametr
Varianta
Statistický parametr
Letrozol
Tamoxifen
DFS (primární, definice dle protokolu)
1
Příhody/n
100 / 1546
137 / 1548
PR (95% CI), P
0,73 (0,56, 0,94), 0,0159
2
Příhody/n
177 / 917
202 / 911
PR (95% CI), P
0,85 (0,69, 1,04), 0,1128
Celkově
Příhody/n
277 / 2463
339 / 2459
PR (95% CI), P
0,80 (0,68, 0,94), 0,0061
DFS (mimo sekundárních malignit)
1
Příhody/n
80 / 1546
110 / 1548
PR (95% CI), P
0,73 (0,54, 0,97), 0,0285
2
Příhody/n
159 / 917
187 / 911
PR (95% CI), P
0,82 (0,67, 1,02), 0,0753
Celkově
Příhody/n
239 / 2463
297 / 2459
PR (95% CI), P
0,79 (0,66, 0,93), 0,0063
DFS vzdál. (sekundární)
1
Příhody/n
57 / 1546
72 / 1548
PR (95% CI), P
0,79 (0,56, 1,12), 0,1913
2
Příhody/n
98 / 917
124 / 911
PR (95% CI), P
0,77 (0,59, 1,00), 0,0532
Celkově
Příhody/n
155 / 2463
196 / 2459
PR (95% CI), P
0,78 (0,63, 0,96), 0,0195
Celkové přežití (sekundární)
1
Příhody/n
41 / 1546
48 / 1548
PR (95% CI), P
0,86 (0,56, 1,30), 0,4617
2
Příhody/n
98 / 917
116 / 911
PR (95% CI), P
0,84 (0,64, 1,10), 0,1907
Celkově
Příhody/n
139 / 2463
164 / 2459
PR (95% CI), P
0,84 (0,67, 1,06), 0,1340
Hladina p je stanovena logrank testem, s rozvrstvením podle adjuvantní chemoterapie pro každou randomizační variantu, a podle varianty a adjuvantní chemoterapie pro celkovou analýzu
Medián doby léčby (bezpečnostní populace) činil 25 měsíců, 73 % pacientek bylo léčeno déle než 2 roky, 22 % pacientek déle než 4 roky. Medián dalšího sledování u letrozolu i tamoxifenu byl 30 měsíců.
Nežádoucí účinky pravděpodobně související se studií byly hlášeny u 78 % pacientek s letrozolem a 73 % pacientek s tamoxifenem. Nejčastějším nežádoucím účinkem u letrozolu byly návaly horka, noční pocení, artralgie, přírůstek na váze a nauzea. Pouze artralgie se vyskytovala statisticky významně častěji u letrozolu než u tamoxifenu (20 % vs. 13 %). Léčba letrozolem byla spojena s vyšším rizikem osteoporózy (2,2 % vs. 1,2 %). Celkový počet kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních příhod po randomizaci (bez ohledu na kauzalitu) byl podobný v obou větvích (10,8 % u letrozolu, 12,2 % u tamoxifenu). Z těchto účinků byly tromboembolické příhody hlášeny u letrozolu (1,5 %) významně méně často než u tamoxifenu (3,2 %) (p 0,001), zatímco srdeční selhání bylo hlášeno významně častěji u letrozolu (0,9 %) než u tamoxifenu (0,4 %) (p = 0,006). U pacientek, které měly na počátku sledování hladinu celkového cholesterolu v normálním rozmezí, vzrostl celkový cholesterol nad 1,5násobek horního limitu normální hodnoty (ULN) u 5,4 % pacientek ve větvi s letrozolem, a u 1,1 % ve větvi s tamoxifenem.
Prodloužená adjuvantní léčba
V multicentrické, dvojitě slepé, randomizované a placebem kontrolované studii provedené u více než 5100 postmenopauzálních žen s primárním nádorem prsu s potvrzenou nebo neznámou přítomností receptorů byly pacientky, které zůstaly po ukončení adjuvantní léčby tamoxifenem (4,5 až 6 roků) bez příznaků onemocnění, randomizovány do skupin, které pak dostávaly letrozol nebo placebo.
Primární analýza provedená po sledování s mediánem 28 měsíců (25 % pacientek bylo sledováno až 38 měsíců) potvrdila, že letrozol snižuje ve srovnání s placebem riziko recidivy onemocnění o 42 % (poměr rizika 0,58; p 0,00003). Statisticky významný přínos u DFS (přežití bez projevu onemocnění) letrozolu byl pozorován bez ohledu na stav uzlin – negativní uzliny: poměr rizika 0,48; p = 0,002; pozitivní uzliny: poměr rizika 0,61; p = 0,002.
Sekundárním cílovým parametrem bylo celkové přežití; celkem bylo hlášeno 113 úmrtí (51 ve skupině s letrozolem a 62 ve skupině s placebem). Mezi oběma režimy léčby nebyl v celkovém přežití celkově zjištěn významný rozdíl (poměr rizika 0,82; p = 0,29).
Studie pak pokračovala dále s oddělenými populacemi, a pacientky v placebové větvi mohly v případě zájmu přejít na letrozol. Po odslepení studie se přes 60 % pacientek z placebové větve rozhodlo k přechodu na letrozol (tj. pozdní prodloužená adjuvantní populace). Pacientky, které přešly z placeba na letrozol, zůstaly bez adjuvantní léčby tamoxifenem po dobu s mediánem 31 měsíců (rozpětí 14 až 79 měsíců).
Aktualizovaná analýza populace v záměru léčby byla provedena po sledování s mediánem 49 měsíců. V skupine s letrozolem dokončilo 5 let sledování nejméně 30 % pacientek a 59 % jich absolvovalo minimálně 4 roky sledování. V nové analýze DSF letrozol ve srovnání s placebem významně snižoval riziko rekurence karcinomu prsu (poměr rizika 0,68; 95% CI 0,55, 0,83; p=0,0001).
Letrozol také ve srovnání s placebem významně snižoval pravděpodobnost vzniku nového invazivního kontralaterálního karcinomu, a to o 41 % (poměr šancí 0,59; 95% CI 0,36, 0,96; p=0,03). Mezi přežitím bez příznaků vzdáleného onemocnění a celkovým přežitím nebyl statisticky významný rozdíl.
Aktualizované výsledky (medián sledování 40 měsíců) z podstudie ověřující kostní denzitu (BMD) (226 pacientek) ukazují, že po 2 letech došlo u pacientek užívajících letrozol (ve srovnání se vstupem do studie) k výraznějšímu poklesu BMD u kyčle: medián poklesu byl u lezotrolu 3,8 %, zatímco u placeba 2 % (p = 0,012, po korekci zohledňující podávání bisfosfonátů pak p = 0,018). Pacientky užívající letrozol měly během léčby stále výraznější pokles BMD lumbální páteře (nebyl však statisticky významný).
V podstudii BMD pacientky povinně užívaly vápník a vitamin D.
Aktualizované výsledky (po sledování s mediánem přibližně 50 měsíců) z lipidové podstudie (registrováno 347 pacientek) neprokázaly významné rozdíly v celkovém cholesterolu ani v žádné lipidové frakci mezi letrozolem a placebem, a to po celou dobu léčby.
Podle aktualizované analýzy hlavní studie byla incidence kardiovaskulárních nežádoucích účinků do změny léčby 11,1 % u pacientek s letrozolem oproti 8,6 % u pacientek ve větvi s placebem. Tyto účinky byly: infarkt myokardu (letrozol 1,3 %, placebo 0,9 %); angina pectoris vyžadující chirurgický zákrok (letrozol 1,0 %, placebo 0,8%), nově zjištěná nebo zhoršující se angina pectoris (letrozol 1,7%, placebo 1,2%), tromboembolické příhody (letrozol 1,0 %, placebo 0,6 %) a cerebrovaskulární příhody (letrozol 1,7 %, placebo 1,3 %).
Nebyly pozorovány významné rozdíly u celkových fyzických a psychických parametrů, což znamená, že letrozol ve srovnání s placebem nezhoršuje kvalitu života. Rozdíly při léčbě ve prospěch placeba byly při hodnocení pacientkami pozorovány zejména u fyzikálních funkcí, bolesti, vitality, sexuálních a vazomotorických funkcí. Ačkoli byly tyto rozdíly statisticky signifikantní, nebyly považovány za klinicky významné.
Léčba první linie
Byla provedena dvojitě zaslepená kontrolovaná studie, ve které byl srovnáván účinek letrozolu 2,5 mg s tamoxifenem 20 mg jako léčba první linie pokročilého karcinomu prsu u žen po menopauze. U 907 žen byl zjištěn lepší účinek letrozolu oproti tamoxifenu v době do progrese nádoru (primární cílový parametr), a také objektivně lepší celková odpověď, prodloužení doby do selhání léčby a vyšší klinický přínos.
Výsledky jsou shrnuty v tabulce 5:
Tabulka 5 Výsledky po sledování s mediánem 32 měsíců
Proměnná
Statistický parametr
Letrozol�n=453
Tamoxifen�n=454
Doba do progrese
Medián
9,4 měsíce
6,0 měsíce
(95% CI pro medián)
(8,9, 11,6 měsíce)
(5,4, 6,3 měsíce)
Poměr rizika (PR)
0,72
(95% CI pro PR)
(0,62, 0,83)
P
<0,0001
Četnost objektivní odpovědi (ORR)
CR+PR
145 (32 %)
95 (21 %)
(95% CI pro výskyt)
(28, 36 %)
(17, 25 %)
Poměr šancí
1,78
(95% CI pro poměr šancí)
(1,32, 2,40)
P
0,0002
Celkový klinický přínos
CR+PR+NC(24 týdnů
226 (50%)
173 (38%)
Poměr šancí
1,62
(95% CI pro poměr šancí)
(1,24, 2,11)
P
0,0004
Doba do selhání léčby
Medián
9,1 měsíce
5,7 měsíce
(95% CI pro medián)
(8,6, 9,7 měsíce)
(3,7, 6,1 měsíce)
Poměr rizik
0,73
(95% CI pro PR)
(0,64, 0,84)
P
<0,0001
Doba do progrese nemoci i odpověď na lék byly u letrozolu významně lepší než u tamoxifenu, a to u nádorů s neznámým stavem i s pozitivitou na receptory. Doba do progrese a odpověď byla u letrozolu významně lepší bez ohledu na fakt, zda byla léčba doplněna adjuvantní antiestrogenní terapií. Doba do progrese byla u letrozolu významně delší bez ohledu na dominující místo nemoci. Medián doby do progrese byl u letrozolu téměř 2x delší u pacientek s onemocněním pouze měkkých tkání (medián 12,1 měsíce u letrozolu, 6,4 měsíce u tamoxifenu) a u pacientek s viscerálními metastázami (medián 8,3 měsíce u letrozolu, 4,6 měsíce u tamoxifenu). Odpověď na léčbu byla u letrozolu rovněž významně vyšší u pacientek s onemocněním pouze měkkých tkání (50 % letrozol, 34 % tamoxifen) i u pacientek s viscerálními metastázami (28 % letrozol, 17 % tamoxifen).
Uspořádání studie dovolovalo pacientkám při progresi onemocnění přejít na jinou terapii nebo ze studie odejít. Přibližně 50 % pacientek bylo převedeno na jinou větev léčby a převod byl prakticky ukončen do 36 měsíců. Medián doby do převedení činil 17 měsíců (z letrozolu na tamoxifen) resp. 13 měsíců (z tamoxifenu na letrozol).
Výsledkem léčby letrozolem při léčbě první linie u pokročilého karcinomu prsu byl doba přežití s mediánem 34 měsíců ve srovnání s 30 měsíci u tamoxifenu (logrank test p = 0,53, statisticky není významné). Lepší přežití letrozol zajišťoval minimálně do 24 měsíců. Přežití ve 24 měsících činilo u skupiny léčené letrozolem 64 % oproti 58 % u tamoxifenu. Absence lepšího výsledku letrozolu u celkového přežití může být vysvětlena zkříženým uspořádáním studie.
Celkové trvání endokrinní léčby (do chemoterapie) bylo signifikantně delší u letrozolu (medián 16,3 měsíce, 95 % CI 15 až 18 měsíců) než u tamoxifenu (medián 9,3 měsíce, 95 % CI 8 až 12 měsíců) (logrank p = 0,0047).
Léčba druhé linie:
Byly provedeny dvě dobře kontrolované studie, kde byl porovnáván účinek 0,5 mg a 2,5 mg letrozolu s megestrol acetátem resp. aminoglutethimidem u žen v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu, dříve léčených antiestrogeny.
Doba do progrese se mezi letrozolem 2,5 mg a megestrol acetátem (p = 0,07) významně nelišila. Statisticky významné rozdíly ve prospěch letrozolu 2,5 mg se ve srovnání s megestrol acetátem objevily u celkové odpovědi (24 % vs. 16 %, p = 0,04) a doby do selhání léčby (p = 0,04). Celkové přežití nebylo mezi oběma větvemi významně rozdílné (p = 0,2).
Ve druhé studii se odpověď mezi letrozolem 2,5 mg a aminoglutethimidem významně nelišila (p = 0,06). Letrozol 2,5 mg byl statisticky lepší než aminoglutethimid v době do progrese (p = 0,008), době do selhání léčby (p = 0,003) a celkové době přežití (p = 0,002).
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)