| salt:hasText
| - Absorpce
Absolutní biologická dostupnost flutikason-propionátu byla odhadována pro každou dostupnou inhalační formu a ze srovnávacích studií farmakokinetiky inhalačně a intravenozně podaných přípravků. U zdravých dospělých jedinců absolutní biologická dostupnost byla pro flutikason-propionát ve formě diskusu odhadována (7,8 %), pro flutikason-propionát použitý cestou diskhaleru (9,0 %) a flutikason-propionát v inhaleru (10,9 %). U pacientů s bronchiálním astmatem nebo CHOPN byl při inhalaci flutikason-propionátem sledován nižší stupeň systémové expozice. K systémové absorpci dochází hlavně plícemi, zpočátku rychle a později pomaleji. Zbytek inhalační dávky může být spolknut, avšak jeho příspěvek k systémové expozici je minimální, protože perorální biologická dostupnost je z důvodu nízké rozpustnosti ve vodě a presystémové metabolizace menší než 1 %. Systémová expozice roste lineárně se stoupající inhalační dávkou.
Distribuce
Flutikason-propionát má velký distribuční objem v ustáleném stavu (přibližně 300 l). Vazba na plazmatické proteiny je středně vysoká (91 %).
Metabolismus
Flutikason-propionát je ze systémové cirkulace odstraňován velmi rychle, hlavně biotransformací na neúčinný metabolit – kyselinu karboxylovou – prostřednictvím izoenzymu cytochromu P450 CYP3A4. Zvláštní opatrnost je nutná při souběžné aplikaci známých inhibitorů izoenzymu CYP3A4, a to z důvodu možného zvýšení systémové expozice flutikason-propionátu .
Vylučování
Dispozice flutikason-propionátu je charakterizována vysokou plazmatickou clearance (1150 ml/min) a terminálním poločasem přibližně 8 hodin. Renální clearance flutikason-propionátu je zanedbatelná (menší než 0,2 %), renální clearance metabolitu je menší než 5 %.
Klinické studie
Klinické studie prokázaly významné snížení příznaků CHOPN a zlepšení plicních funkcí bez ohledu na věk, pohlaví, základní plicní funkce, úrovně kouření nebo stupně hypersenzitivity.
Studie TORCH (Towards a Revolution in COPD Health)
TORCH byla 3 roky probíhající klinickou studii hodnotící účinek léčby salmeterolu/flutikason-propionátu Diskus 50/500 mikrogramů podávaného dvakrát denně, 50 mikrogramů salmeterolu v diskusu dvakrát denně, 500 mikrogramů flutikason-propionátu v diskusu dvakrát denně nebo placeba na úmrtnost z jakékoliv příčiny u pacientů s CHOPN. Pacienti se středně těžkou až těžkou formou CHOPN s úvodní (prebronchodilatační) FEV1 < 60 % náležité hodnoty byli randomizováni k dvojitě zaslepené medikaci. V průběhu studie byla pacientům povolena obvyklá léčba CHOPN s výjimkou jiných inhalačních kortikosteroidů, bronchodilatancií s dlouhodobým účinkem a dlouhodobé podávání systémových kortikosteroidů. Stav přežití byl zjišťován po 3 letech u všech pacientů bez ohledu na ukončení léčby zahrnuté do studie. Primárním výsledkem byla redukce úmrtnosti z jakékoliv příčiny po 3 letech u salmeterolu/flutikason-propionátu proti placebu.
Placebo
N = 1524
Salmeterol 50
N = 1521
Flutikason-propionát
N = 1534
salmeterol/flutikason-propionát 50/500
N = 1533
Úmrtnost z jakékoliv příčiny po 3 letech
Počet úmrtí (%)
231
(15,2 %)
205
(13,5 %)
246
(16,0 %)
193
(12,6 %)
Poměrné riziko proti placebu (kortikosteroidy)
p hodnota
Neuplatňuje se
0,879
(0,73; 1,06)
0,180
1,060
(0,89; 1,27)
0,525
0,825
(0,68; 1,00)
0,0521
Poměrné riziko přípravku Seretide 50/500 proti složkám (kortikosteroidy)
p hodnota
Neuplatňuje se
0,932
(0,77; 1,13)
0,481
0,774
(0,64; 0,93)
0,007
Neuplatňuje se
1. Nesignifikantní hodnota P-value byla přizpůsobená pro dvě průběžné analýzy srovnání primární účinnosti z long-rank analýzy stratifikované podle kuřáctví.
Salmeterol a flutikason-propionát (FP) snížily riziko úmrtí o 17,5 % kdykoliv během 3 let ve srovnání s placebem (poměrné riziko 0,825 (95% Cl 0,68; 1,00; p%0,052); všechny přizpůsobené prozatimním analýzám). Došlo k 12 % snížení rizika úmrtí kdykoliv během 3 let z jakýchkoliv příčin u salmeterolu ve srovnání s placebem (p=0,180) a k 6% zvýšení u flutikason-propionátu ve srovnání s placebem (p=0,525).
Podpůrné analýzy používající Coxův model poměrného rizika udala poměrné riziko 0,811 (95 % Cl 0,670; 0,982; p=0,031) pro salmeterol-FP versus placebo, který představuje 19 snížení rizika úmrtí po dobu 3 let. Model bral v úvahu další faktory (kouření, věk, pohlaví, oblast, bazální FEV1 a index tělesné hmoty). Nebylo prokázáno, že by se účinek léčby měnil dle těchto faktorů.
Procento pacientů, kteří zemřeli během 3 let z důvodů vztahujících se k CHOPN, bylo 6 % u placeba a 6,1 % u salmeterolu, 6,9 % flutikason-propionátu a 4,7 % u salmeterol-FP.
Salmeterol-FP tak snížil výskyt středních až těžkých exacerbací o 25 % (95 % Cl: 19 % až 31 %; p<0,001) ve srovnání s placebem. Salmeterol-FP snižoval počet exacerbací o 12 % ve srovnání se salmeterolem (95 % Cl: 5 % až 19 %, p=0,002) a o 9 % ve srovnání s flutikason-propionátem (95 % Cl: 1 % až 16 %, p=0,024). Salmeterol a flutikason-propionát významně snížily výskyt exacerbací ve srovnání s palcebem o 15 % (95 % Cl: 7 % až 22 %; p<0,001) a o 18 % (95 % Cl: 11 % až 24 %; p<0,001).
Kvalita života vztahující se k zdravotnímu stavu měřená podle standardizovaného specifického dotazníku SGRQ se zlepšila u všech aktivních léčebných postupů ve srovnání s placebem. Průměrné zlepšení za 3 roky bylo pro salmeterol-FP srovnávaného s placebem -3,1 jednotek (95 % Cl: -4,1 až -2,1; p<0,001), ve srovnání se salmeterolem -2,2 jednotek (p<0,001) a ve srovnání s flutikason-propionátem bylo -1,2 jednotek (p=0,017).
Během tříletého léčebného období byly hodnoty FEV1 vyšší u pacientů léčených salmeterol-FP, než u pacientů léčených placebem (průměrný rozdíl po dobu 3 let 92 ml, 95 % Cl: 75 až 108 ml; p<0,001). Salmeterol-FP byl rovněž účinnější ve zlepšení hodnot FEV1 než salmeterol nebo flutikason- propionát (průměrný rozdíl 50 ml, p<0,001 pro salmeterol a 44 ml, p<0,001 pro FP).
Odhadovaná tříletá pravděpodobnost výskytu pneumonie hlášená jako nežádoucí příhoda byla 12,3% u placeba, 13,3 % u salmeterolu, 18,3 % u flutikason-propionátu, 19,6 % u salmeterolu-FP (poměrné riziko pro salmeterol-FP versus placebo: 1,64; 95 % Cl: 1,33 až 2,01, p<0,001). Nedošlo ke zvýšení úmrtí v souvislostí s pneumonií. Úmrtí během léčby, která byla posuzována jako primární zapříčiněná pneumonií, byla v 7 případech u placeba, 9 u salmeterolu, 13 u flutikason-propionátu a 8 u salmeterolu-FP. Nebyl významný rozdíl v pravděpodobnosti výskytu kostních zlomenin (5,1 % u placeba, 5,1 % u salmeterolu, 5,4 % u flutikason-propionátu a 6,3 % u salmeterolu-FP. Poměrné riziko pro salmeterol-FP versus placebo: 1,22; 95 % Cl: 0,87 až 1,72, p=0,248). Výskyt nežádoucích účinků jako onemocnění očí, porucha kostí a porucha osy HPA byla nízká a nebyl pozorován rozdíl mezi léčbou. U léčených skupin užívajících salmeterol nebyl prokázán zvýšený výskyt kardiálních nežádoucích účinků.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)