| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, nesteroidní inhibitor aromatázy (inhibitor biosyntézy estrogenu)
ATC kód: L02BG04
Farmakodynamické účinky
Předpokladem pro odpověď nádorové tkáně, jejíž růst závisí na přítomnosti estrogenů a pro kterou je použita endokrinní terapie, je vyloučení stimulačního účinku estrogenů. U žen v postmenopauze vznikají estrogeny především působením enzymu aromatázy na nadledvinové androgeny, primárně na androstendion a testosteron, které jsou tímto enzymem konvertovány na estron (E1) a estradiol (E2). Potlačení biosyntézy estrogenů v periferních tkáních a nádorové tkáni je možné dosáhnout specifickou inhibicí enzymu aromatázy.
Letrozol je nesteroidní inhibitor aromatázy. Inhibuje enzym aromatázu kompetitivní vazbou na hem podjednotku enzymu cytochromu P450, což má za následek redukci biosyntézy estrogenu ve všech tkáních.
U zdravých žen v postmenopauze poklesla po jednorázovém podání dávek 0,1, 0,5 a 2,5 mg letrozolu hladina estronu a estradiolu v séru o 75 – 78 %, resp. 78 % proti normálu. Maximálního snížení bylo dosaženo za 48 až 78 hodin.
U pacientek v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu došlo po denních dávkách 0,1 až 5,0 mg letrozolu ke snížení plazmatické koncentrace estradiolu, estronu a estron sulfátu o 75 – 95 % proti výchozí hodnotě u všech léčených pacientek. S dávkami 0,5 mg a vyššími byla většina hodnot estronu a estron sulfátu pod limitem detekovatelnosti, což znamená, že s těmito dávkami bylo dosaženo vyšší suprese estrogenu. Suprese estrogenů byla u těchto pacientek udržována po celou dobu léčby.
Letrozol je vysoce specifický inhibitor aktivity aromatázy. Poškození nadledvinkové steroidogeneze nebylo dosud pozorováno. V plazmatických koncentracích kortizolu, aldosteronu, 11-deoxykortizolu, 17-dehydroxyprogesteronu a ACTH nebo v plazmatické aktivitě reninu nebyly u pacientek v postmenopauze léčených denní dávkou letrozolu 0,1 až 5,0 mg nalezeny klinicky relevantní změny. ACTH stimulačním testem, provedeným po 6 a 12 týdnech léčby letrozolem denními dávkami 0,1; 0,25; 0,5; 1,0 a 5,0 mg, nebylo zjištěno jakékoliv snížení produkce aldosteronu a kortizolu, a proto doplňková terapie glukokortikoidy a mineralokortikoidy není nutná.
U zdravých žen v postmenopauze nebyly po jednorázovém podání letrozolu v dávkách 0,1, 0,5 a 2,5 mg nalezeny žádné změny v plazmatické koncentraci androgenů (androstendionu a testosteronu). Obdobně tomu bylo i u pacientek v postmenopauze léčených denními dávkami 0,1 až 5,0 mg letrozolu, kdy také nebylo pozorováno zvýšení plazmatické koncentrace androstendionu, což znamená, že blokáda syntézy estrogenů nevede ke kumulaci androgenních prekurzorů. U pacientek léčených letrozolem nebyly ovlivněny ani plazmatické hladiny LH a FSH ani funkce štítné žlázy, která byla stanovena vychytáváním TSH, T4 a T3.
Adjuvantní léčba
V multicentrické, dvojitě slepé studii bylo randomizováno více než 8 000 postmenopauzálních žen s resekovaným časným karcinomem prsu s pozitivními hormonálními receptory do jedné z následujících randomizačních variant:
Varianta 1:
A. tamoxifen 5 let
B. letrozol 5 let
C. tamoxifen 2 roky a dále letrozol 3 roky
D. letrozol 2 roky a dále tamoxifen 3 roky
Varianta 2:
A. tamoxifen 5 let
B. letrozol 5 let
Data v tabulce 2 ukazují výsledky ze skupin, ve kterých byla podávána monoterapie v každé z randomizačních variant a data ze dvou skupin s plánovanou změnou léčby, avšak z období ukončeného třicátým dnem po provedení změny léčby. Srovnávací analýza monoterapie se sekvenčními endokrinními terapiemi bude provedena až po získání dostatečného množství údajů.
Střední doba sledování pacientek byla 26 měsíců, 76 % pacientek více než 2 roky a 16 % (1 252 pacientek) 5 let nebo déle.
Primárním cílem studie bylo určení přežití bez příznaků onemocnění (DFS = disease-free survival ), které bylo definováno jako doba od randomizace do prvního případu lokální či vzdálené rekurence (metastázy) primárního onemocnění, vzniku invazivního kontralaterálního karcinomu prsu, objevení se dalšího primárního tumoru jiného, než je karcinom prsu, nebo smrti z jakékoliv příčiny. Letrozol snížil riziko rekurence o 19 % ve srovnání s tamoxifenem (poměr rizika 0,81; p = 0,003). Poměr pětiletého DFS byl 84,0 % pro letrozol a 81,4 % pro tamoxifen. Zlepšení DFS při léčbě letrozolem je zřejmé již po 12 měsících a trvá po dobu delší než 5 let. Letrozol také významně snížil riziko rekurence ve srovnání s tamoxifenem, ať již byla podána předchozí adjuvantní chemoterapie (poměr rizika 0,72; p = 0,018) nebo nikoli (poměr rizika 0,84; p = 0,044).
Sekundárním cílem bylo zjištění celkového přežití; celkem bylo hlášeno 358 úmrtí (166 ve skupině s letrozolem a 192 ve skupině s tamoxifenem). Mezi oběma režimy nebyl zjištěn významný rozdíl v celkovém přežití (poměr rizika 0,86; p = 0,15). Přežití bez vzdálených recidiv onemocnění (vzdálených metastáz), tedy parametr částečně zastupující parametr celkového přežití, se významně lišilo (poměr rizika 0,73; p = 0,001) jak v celé sledované populaci zařazené do studie, tak v jednotlivých předdefinovaných podskupinách. Letrozol ve srovnání s tamoxifenem významně snižoval riziko systémového selhání o 17 % (poměr rizika 0,83 %; p = 0,02).
Ačkoli u kontralaterálního karcinomu prsu byl zjištěn nesignifikantní rozdíl ve prospěch letrozolu (poměr rizika 0,61; p = 0,09), exploratorní analýza DSF dle stavu uzlin prokázala, že letrozol byl významně lepší než tamoxifen ve snižování rizika rekurence u pacientek s pozitivními uzlinami (poměr rizika 0,71; 95% CI 0,59, 0,85; p = 0,0002), zatímco u pacientek s negativními uzlinami nebyl mezi léčbami statisticky významný rozdíl (poměr rizika 0,98; 95% CI 0,77, 1,25; p = 0,89). Tento snížený přínos u pacientek s negativním stavem uzlin byl potvrzen exploratorní analýzou (p = 0,03).
U pacientek léčených letrozolem oproti pacientkám léčeným tamoxifenem bylo zjištěno méně sekundárních malignit (1,9 % vs. 2,4 %). Zejména výskyt rakoviny endometria byl nižší při užití letrozolu ve srovnání s tamoxifenem (0,2 % vs. 0,4 %).
Výsledky jsou sumarizovány v tabulkách 2 a 3. Analýza v tabulce 4 vynechává výsledky léčby ve 2 větvích s plánovanou změnou léčby z randomizační varianty č. 1, tj. shrnuje pouze větve s monoterapií:
Tabulka 2 Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití (ITT population)
Letrozol� N=4003
Tamoxifen� N=4007
Poměr rizika �(95 % CI)
P -hodnota1
Přežití bez příznaků onemocnění (primární)
- příhody (definované protokolem, celkové)
351
428
0,81 (0,70; 0,93)
0,0030
Přežití bez vzdálených recidiv (metastázy) (sekundární)
184
249
0,73 (0,60; 0,88)
0,0012
Celkové přežití (sekundární)
– počet úmrtí (celkově)
166
192
0,86 (0,70; 1,06)
0,1546
Přežití bez systémových příznaků (sekundární)
323
383
0,83 (0,72; 0,97)
0,0172
Kontralaterální karcinom prsu (invazivní) (sekundární)
19
31
0,61 (0,35; 1,08)
0,0910
CI = interval spolehlivosti,
1 Logrank test, stratifikováno náhodným výběrem a použitím předchozí adjuvantní chemoterapie
Tabulka 3 Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití podle stavu uzlin a předchozí adjuvantní chemoterapie (ITT populace)
Poměr rizika, 95% CI pro poměr rizika
P -hodnota1
Přežití bez příznaků
Stav uzlin
- Pozitivní
- Negativní
0,71 (0,59; 0,85)
0,98 (0,77; 1,25)
0,0002
0,8875
Předchozí adjuvantní chemoterapie
- Ano
- Ne
0,72 (0,55; 0,95)
0,84 (0,71; 1,00)
0,0178
0,0435
Celkové přežití
Stav uzlin
- Pozitivní
- Negativní
0,81 (0,63; 1,05)
0,88 (0,59; 1,30)
0,1127
0,5070
Předchozí adjuvantní chemoterapie
- Ano
- Ne
0,76 (0,51; 1,14)
0,90 (0,71; 1,15)
0,1848
0,3951
Přežití bez vzdálených příznaků
Stav uzlin
- Pozitivní
- Negativní
0,67 (0,54; 0,84)
0,90 (0.60; 1,34)
0,0005
0,5973
Předchozí adjuvantní chemoterapie
- Ano
- Ne
0,69 (0,50; 0,95)
0,75 (0,60; 0,95)
0,0242
0,0184
CI = interval spolehlivosti
1 Coxův model hladiny pravděpodobnosti
Tabulka 4 Primární hlavní analýza: Vyhodnocení účinnosti podle randomizačních variant ve větvích s monoterapií (ITT populace)
Cíl
Varianta
Statistika
Letrozol
Tamoxifen
DFS (primární, definice dle protokolu)
1
Události / n
100 / 1546
137 / 1548
PR (95% CI), p
0,73 (0,56, 0,94), 0,0159
2
Události / n
177 / 917
202 / 911
PR (95% CI), p
0,85 (0,69, 1,04), 0,1128
Celkem
Události / n
277 / 2463
339 / 2459
PR (95% CI), p
0,80 (0,68, 0,94), 0,0061
DFS (s výjimkou sekundárních malignit)
1
Události / n
80 / 1546
110 / 1548
PR (95% CI), p
0,73 (0,54, 0,97), 0,0285
2
Události/ n
159 / 917
187 / 911
PR (95% CI), p
0,82 (0,67, 1,02), 0,0753
Celkem
Události / n
239 / 2463
297 / 2459
PR (95% CI), p
0,79 (0,66, 0,93), 0,0063
DFS bez vzdálených metastáz (sekundární)
1
Události / n
57 / 1546
72 / 1548
PR (95% CI), p
0,79 (0,56, 1,12), 0,1913
2
Události / n
98 / 917
124 / 911
PR (95% CI), p
0,77 (0,59, 1,00), 0,0532
Celkem
Události / n
155 / 2463
196 / 2459
PR (95% CI), p
0,78 (0,63, 0,96), 0,0195
Celkové přežití (sekundární)
1
Události / n
41 / 1546
48 / 1548
PR (95% CI), p
0,86 (0,56, 1,30), 0,4617
2
Události / n
98 / 917
116 / 911
PR (95% CI), p
0,84 (0,64, 1,10), 0,1907
Celkem
Události / n
139 / 2463
164 / 2459
PR (95% CI), p
0,84 (0,67, 1,06), 0,1340
p – udaná hodnota je založena na logrank testu, stratifikováno adjuvantní chemoterapií pro každou randomizační variantu a randomizační variantou a adjuvantní chemoterpaií pro celkovou analýzu
PR – poměr rizika
Střední doba léčby byla 25 měsíců, 73 % pacientek bylo léčeno déle než 2 roky, 22 % pacientek déle než 4 roky. Střední doba dalšího sledování pro letrozol i tamoxifen byla 30 měsíců.
Nežádoucí účinky pravděpodobně související se studií byly hlášeny u 78 % ve skupině s letrozolem ve srovnání s 73 % u pacientek ve skupině s tamoxifenem. Nejčastějším nežádoucím účinkem u letrozolu byly návaly, noční pocení, artralgie, přírůstek na váze a nauzea. Z těchto nežádoucích účinků se pouze artralgie vyskytovala statisticky významně častěji u letrozolu než u tamoxifenu (20 % vs. 13 %). Léčba letrozolem byla spojena s vyšším rizikem osteoporózy (2,2 % vs. 1,2 %). Celkový počet kardivaskulárních / cerebrovaskulárních nežádoucích účinků, bez ohledu na kauzalitu, hlášených kdykoli po randomizaci byl podobný pro pacientky v obou větvích (10,8 % u letrozolu, 12,2 % u tamoxifenu). Z těchto účinků byly trombembolické příhody hlášeny významně méně často u letrozolu (1,5 %) než u tamoxifenu (3,2 %) (p ( 0,001), zatímco srdeční selhání bylo hlášeno významně častěji u letrozolu (0,9 %) než u tamoxifenu (0,4 %) (p = 0,006). U pacientek, které měly na počátku sledování hladinu celkového cholesterolu v normálním rozmezí, vzrostl celkový cholesterol nad 1,5násobek horního limitu normální hodnoty (ULN) u 5,4 % pacientek ve větvi s letrozolem na rozdíl od 1,1 % ve větvi s tamoxifenem.
Prodloužená adjuvantní léčba
V multicentrické, dvojitě slepé, randomizované, placebem kontrolované studii provedené u více než 5 100 postmenopauzálních žen s primárním nádorem prsu s potvrzenou nebo neznámou přítomností receptorů byly pacientky, které zůstaly po ukončení adjuvantní léčby tamoxifenem (4,5 až 6 roků) bez příznaků onemocnění, randomizovány do skupin, které dostávaly buď letrozol nebo placebo.
Primární analýza provedená při mediánu doby sledování 28 měsíců (25 % pacientek bylo sledováno až po dobu 38 měsíců) potvrdila, že přípravek s letrozolem snižuje riziko rekurence onemocnění o 42 % ve srovnání s placebem (poměr rizika 0,58; p = 0,00003). Statisticky významný přínos v parametru DFS ( disease free survival - přežití bez projevu onemocnění) byl pozorován ve prospěch letrozolu bez ohledu na stav uzlin – negativní stav uzlin: poměr rizika 0,48; p = 0,002; pozitivní stav uzlin: poměr rizika 0,61; p = 0,002.
Sekundárním cílem tohoto klinického hodnocení bylo vyhodnocení celkového přežití ( overall survival , OS). Celkem bylo zaznamenáno 113 úmrtí ( 51 letrozol, 62 placebo). Z hlediska parametru OS nebyl potvrzen významný rozdíl mezi léčbami (poměr rizika 0,82; p = 0,29).
Aktualizovaná analýza byla provedena při mediánu doby sledování 49 měsíců. Ve skupině s letrozolem dokončilo 5 let sledování nejméně 30% pacientek a 59% pacientek dokončilo minimálně 4 roky sledování. Po odslepení studie si 56% pacientek ze skupiny s placebem zvolilo možnost přejít na letrozol (tj. pozdní prodloužená adjuvantní populace).
V této analýze přežití bez příznaků (DSF) letrozol ve srovnání s placebem významně snižoval riziko rekurence karcinomu prsu (poměr rizika 0,68; 95% CI 0,55,0,83; p=0,0001). Letrozol také ve srovnání s placebem významně snižoval pravděpodobnost nového invazivního kontralaterálního karcinomu (poměr pravděpodobnosti 0,59; 95% CI 0,36, 0,96; p=0,03). Mezi přežitím bez vzdálených příznaků onemocnění a celkovým přežitím nebyl statisticky významný rozdíl.
V klinické interpretaci této aktualizované analýzy bylo nutno vzít v úvahu, že více než polovina pacientek ze skupiny s placebem přešla na přípravek s letrozolem. Proto byly provedeny analýzy pro vyhodnocení vlivu této změny léčby. V jedné výzkumné analýze srovnávající letrozol s placebem do okamžiku změny léčby snižoval letrozol riziko rekurence karcinomu prsu (poměr rizika 0,55; 95% CI 0,45, 0,68).
Po odslepení pacientky, které přešly z placeba na letrozol, zůstaly bez adjuvantního tamoxifenu v průměru 31 měsíců (rozpětí 14 až 79 měsíců). Byly provedeny rozdílné analýzy ve skupině s placebem, které zohledňovaly přechod na letrozol. Při zohlednění různé doby změny léčby po ukončení předchozí léčby tamoxifenem a známých omezení nerandomizovaného srovnání výsledky naznačují konzistentní snížení rizika rekurence karcinomu prsu u pacientek, které přešly na letrozol (poměr rizika 0,31; 95% CI 0,20, 0,49).
Aktualizované výsledky (průměrná doba léčby 40 měsíců) ze skupiny pacientek, u kterých byla sledována kostní denzita (zahrnuto 226 pacientek), ukazují, že po 2 letech u pacientek, které dostávaly letrozol, došlo ve srovnání s placebem k větším změnám BMD v kyčli (střední hodnota poklesu kyčelního BMD byla 3,8 % proti 2 % u placeba (p = 0,12, upraveno pro použití bisfosfonátů, p = 0,018). Pacientky užívající letrozol měly kdykoliv během léčby vyšší snížení BMD v oblasti lumbální páteře (avšak statisticky nevýznamné) .
Současné podávání vápníku a vitaminu D bylo ve skupině BMD povinné.
Aktualizované výsledky (medián doby léčby přibližně 50 měsíců) z lipidové substudie (347 pacientek) neprokázaly významné rozdíly v celkovém cholesterolu ani v žádné lipidové frakci mezi skupinou pacientek léčených letrozolem a pacientkami s placebem kdykoliv během léčby. Podle aktualizované analýzy základní studie do změny léčby byla incidence kardiovaskulárních nežádoucích účinků 11,1 % u pacientek léčených letrozolem oproti 8,6 % u pacientek ve větvi s placebem. Tyto účinky zahrnovaly infarkt myokardu (letrozol 1,3 %, placebo 0,9%); anginu pectoris vyžadující chirurgický zákrok (letrozol 1,0 %, placebo 0,8%), nově zjištěnou nebo zhoršující se anginu pectoris (letrozol 1,7%, placebo 1,2%), tromboembolické příhody (letrozol 1,0 %, placebo 0,6 %) a cerebrovaskulární příhody (letrozol 1,7 %, placebo 1,3 %).
U všeobecných fyzikálních a mentálních parametrů nebyly pozorovány významné rozdíly, což znamená, že letrozol ve srovnání s placebem nezhoršuje kvalitu života. Rozdíly při léčbě ve prospěch placeba byly při hodnocení pacientkami pozorovány zejména u fyzikálních funkcí, tělesné bolesti, vitality, sexuálních a vasomotorických položek. Ačkoli tyto rozdíly byly statisticky signifikantní, nebyly shledány jako klinicky významné.
První linie léčby
Byla provedena dvojitě slepá kontrolovaná studie, ve které byl srovnáván účinek letrozolu 2,5 mg s tamoxifenem 20 mg jako první linie léčby pokročilého karcinomu prsu u žen v klimakteriu. U 907 žen byl zjištěn lepší účinek letrozolu oproti tamoxifenu na dobu do progrese nádoru (primární endpoint) a i objektivně lepší celková odpověď, klinický prospěch a prodloužení doby remise (do selhání léčby).
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 5:
Tabulka 5 Výsledky při průměrné době sledování 32 měsíců
Proměnné
Statistika
Letrozol
n=453
Tamoxifen
n=454
Interval do progrese
Medián
9,4 měsíce
6,0 měsíců
(95% CI pro medián)
(8,9; 11,6 měsíců)
(5,4; 6,3 měsíců)
Poměr rizika (HR)
0,78
(95% CI pro HR)
(0.,2; 0,83)
P
<0.0001
Stupeň objektivní odpovědi (ORR)
CR+PR
145 (32%)
95 (21%)
(95% CI pro stupeň)
(28, 36%)
(17, 25%)
Poměr pravděpodobnosti
1,78
(95% CI pro poměr pravděpodobnosti)
(1,32; 2,40)
P
0.0002
Celkový poměr klinického prospěchu
CR+PR+NC≥24 týdnů
226 (50%)
173 (38%)
Poměr pravděpodobnosti
1.62
(95% CI pro poměr pravděpodobnosti)
(1,24; 2,11)
P
0.0004
Čas do selhání léčby
Medián
9,1 měsíce
5,7 měsíce
(95% CI pro medián)
(8,6; 9,7 měsíce)
(3,7; 6,1 měsíce)
Hazardní poměr
0,73
(95% CI pro HR)
(0,64; 0,84)
P
<0.0001
Doba do progrese nemoci i objektivní odpověď (účinnost) byly významně delší/vyšší pro letrozol než pro tamoxifen u nádorů jak s neznámým stavem receptorů, tak i s pozitivním stavem receptorů. Podobně také doba do progrese byla významně delší a stupeň odpovědi významně vyšší u letrozolu bez ohledu na fakt, zda byla přidána podpůrná antiestrogenní terapie nebo ne. Doba do progrese byla významně delší u letrozolu bez ohledu na dominující místo nemoci. Střední doba do progrese byla téměř 2x delší u letrozolu u pacientek s onemocněním pouze měkkých tkání (medián 12,1 měsíce u letrozolu, 6,4 měsíce u tamoxifenu) a u pacientek s viscerálními metastázami (medián 8,3 měsíce u letrozolu, 4,6 měsíce u tamoxifenu). Stupeň odpovědi byl významně vyšší u letrozolu u pacientek s onemocněním pouze měkkých tkání (50 % oproti 34 % letrozol a tamoxifen) i u pacientek s viscerálními metastázami (28 % letrozol vs 17 % tamoxifenu).
Uspořádání studie dovolovalo pacientkám při progresi onemocnění převedení na jinou terapii nebo přerušení studie. Přibližně 50 % pacientek bylo převedeno na jinou větev léčby a převedení bylo ukončeno za 36 měsíců. Průměrná doba do převedení (letrozol na tamoxifen) byla 17 měsíců a 13 měsíců (tamoxifen na letrozol).
Výsledkem léčby letrozolem při léčbě v první linii u pokročilého karcinomu prsu byla střední doba přežití 34 měsíců ve srovnání s 30 měsíci u tamoxifenu (logrank test p = 0,53, nevýznamné). Lepší přežívání bylo spojeno s letrozolem do minimálně 24 měsíců. Poměr přežívání ve 24 měsících byl u skupiny léčené letrozolem 64 % proti 58 % u skupiny léčené tamoxifenem. Nepřítomnost lepšího výsledku u letrozolu na celkové přežití může být vysvětleno zkříženým uspořádáním studie.
Celkové trvání endokrinní léčby (do chemoterapie) bylo signifikantně delší pro letrozol (medián 16,3 měsíce, 95 % CI 15 ž 18 měsíců) než pro tamoxifen (medián 9,3 měsíce, 95 % CI 8 až 12 měsíců) (logrank p = 0,0047).
Druhá linie léčby:
Byly provedeny dvě dobře kontrolované studie, porovnávající 0,5 mg a 2,5 mg letrozolu s megestrol acetátem a aminoglutethimidem u žen v klimakteriu s pokročilým karcinomem prsu, dříve léčených antiestrogeny.
Interval do progrese nebyl mezi letrozolem 2,5 mg a megestrolacetátem (p = 0,07) významně odlišný. Statisticky významné rozdíly favorizovaly letrozol v dávce 2,5 mg při srovnání s megestrolacetátem na celkovou míru (stupeň) odpovědi (24 % vs 16 %, p = 0,04) a intervalu do selhání léčby (p = 0,04). Celkové přežití nebylo mezi oběma skupinami rozdílné (p = 0,2).
V další klinické studii nebyl poměr odpovědí na léčbu statisticky signifikantně odlišný mezi letrozolem 2,5 mg a aminoglutethimidem (p = 0,06). Letrozol 2,5 mg byl statisticky lepší než aminoglutethimid v parametru doba do progrese (p = 0,008), doba do selhání léčby (p = 0,003) a celková doba přežití (p = 0,002).
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)