| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika (analogy pyrimidinu)
ATC kód: L01BC05
Cytotoxická aktivita v modelech buněčných kultur:
Gemcitabin vykazuje signifikantní cytotoxicitu proti myším a lidským nádorovým buňkám. Vykazuje specifitu vůči buněčnému cyklu, jelikož primárně zabíjí buňky, ve kterých probíhá syntéza DNA (S- fáze) a za určitých podmínek blokuje přechod buněk z G1 do S fáze.
In vitro je cytotoxický účinek gemcitabinu závislý na čase a koncentraci.
Protinádorová aktivita v preklinických modelech.:
U zvířecích modelů tumorů je protinádorová aktivita gemcitabinu závislá na rozpisu. Při denním podávání gemcitabinu byla zaznamenána vysoká úmrtnost zvířat a nízká protinádorová aktivita gemcitabinu. Pokud byl gemcitaine podáván každý třetí nebo čtvrtý den, mohly být podávány nesmrtící dávky s protinádorovou aktivitou pro široké spektrum nádorů u myší.
Buněčný metabolismus a mechanismus účinku.:
Gemcitabin ( dFdC), který je antimetabolitem pirimidinu, je metabolizován intracelulárně pomocí nukleozid kinázy na aktivní difosfát (dFdCDP) a trifosfát (dFdCTP) nukleosid. Cytotoxický účinek gemcitabinu je na inhibici syntézy DNA pomocí dFdCDP a dFdCTP. Nejprve dFdCDP inhibuje ribonukleosid reduktázu, která je jediná odpovědná za katalýzu reakcí generujících deoxynukleosid trifosfáty pro syntézu DNA. Inhibice tohoto enzymu pomocí dFdCDP je příčinou snížení koncentrací deoxynukleotidů obecně, v tomto případě především koncentrace dCTP. Za druhé dFdCTP soutěží s dCTP o zařazení do řetězce DNA. ( autopotenciace). Mimo to může být malé množství gemcitabinu inkorporováno do RNA. Tím tedy snížená intracelulární koncentrace dCTP potencuje inkorporaci dFdCTP do DNA. DNA polymeráza epsilon je esenciálně neschopná odstraňovat gemcitabin a opravit rostoucí DNA řetězce. Po inkorporaci gemcitabinu do DNA je k řetězci DNA připojen ještě jeden nukleotid. Po této vazbě nastává kompletní inhibice další syntézy DNA (skrytá řetězová terminace). Po inkorporaci do DNA se zdá, že gemcitabin indukuje programovanou buněčnou smrt známou jako apoptóza.
Klinické údaje:
Rakovina močového měchýře : Randomizovaná fáze III studie 405 pacientů s pokročilou nebo metastatickou uroteliální rakovinou nevykazovala žádný rozdíl mezi dvěmi léčebnými větvemi: gemcitabine/cisplatina a metotrexát/vinblastin/adriamycin/ cisplatina (MVAC) v hodnotách střední doby přežití (12,8 a 14,8 měsíčně, respektive p=0,547), doby postupu nemoci (7,4 a 7,6 měsíců respektive p=0,842) a rychlost odpovědi (49,4% a 45,7% respektive p=0,512). Kombinace gemcitabinu a ciplatiny vykazuje lepší toxicitní profil než MVAC.
Rakovina pankreatu: Randomizovaná fáze studie III 126 pacientů s pokročilou nebo metastatickou rakovinou pankreatu ukázala u gemcitabinu statisticky vyšší klinický účinek než u 5-fluororacilu v rychlosti odpovědi (23,8% a 4,8% respektive p=0,0022). Také vykázala statisticky významný nárůst doby progrese z 0,9 na 2,3 mesíce (p<0,0002) a statisticky významné zvýšené střední doby přežití z 4,4 na 5,7 měsíců (p<0,0024) u pacientů léčených gemcitabine v porovnání s pacienty léčenými 5-fluororacilem.
Nemalobuněčná rakovina plic : Randomizovaná fáze III studie 522 pacientů s neoperovatelnou lokálně pokročilou nebo metastatickou NSCLC ukázala statisticky vyšší rychlost odpovědi u léčby gemcitabinem v kombinaci s cisplatinou než u léčby samotnou cisplatinou (31,0% a 12% respektive p<0.0012) a statisticky významné prodloužení střední doby přežití z 7,6 měsíců na 9,1 měsíců (p=0,004) u pacientů léčených gemcitabinem/cisplatinou v porovnání s pacienty léčenými jen cisplatinou.
V další randomizované Fáze III studie 135 pacientů se stupněm IIIB nebo IV NSCLC ukázala kombinace gemcitabinu a cisplatiny statisticky významně vyšší rychlost odpovědi než kombinace cisplatiny a etoposidu (40,6% a 21,2% respective p=0,025). Statisticky významné prodloužení doby progrese z 4,3 na 6,9 měsíců (p=0,014) byla zaznamenáno u pacientů léčených gemcitabinem a cisplatinou v porovnání s pacienty léčenými etopoetinem a cisplatinou.
V obou studiích byla zaznamenána stejná tolerance v obou větvích.
Rakovina vaječníku: Fáze III randomizované studie 356 pacientů s pokročilou epiteliální rakovinou vaječníku s relapsem do 6ti měsíců po ukončení léčby platinou, kteří byli náhodně vybráni k léčbě gemcitabinem a carboplatinou (GCb) nebo carboplatinou (Cb). Statisticky významné prodloužení doby progrese nemoci z 5,8 na 8,6 měsíců (p=0,0038) bylo pozorováno u pacientů léčených GCb v porovnání s pacienty léčenými Cb. Rozdíly v rychlosti odpovědi byly 47,2% u GCb proti 30,9 % u Cb (p=0,0016) a střední doba přežití 18 měsíců (GCb) oproti 17,3 (Cb) (p=0,73) ve prospěch GCb.
Rakovina prsu: Ve fázi III randomizované studie 529 pacientů s neoperovatelnou, lokálně se navracející nebo metastatickou rakovinou prsu s relapsem po adjuvantní/neoadjuvantní chemoterapii při léčbě gemcitabinem v kombinaci s paklitaxelem se ukázal statisticky významný nárůst doby progrese nemoci z 3,98 na 6,14 měsíců (p=0,0002) u pacientů léčených gemcitabinem/paklitaxelem v porovnání s pacienty léčenými paklitaxelem. 377 úmrtí, celková doba přežití byla 18,6 měsíců v porovnání s 15,8 mesíců (p=0,0489) pro gemcitabine/paklitaxel a celková rychlost odpovědi byla 41,% a 26,2% respektive (p=0,0002).
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)