| salt:hasText
| - Absorpce
Po parenterálním podání je methotrexat zpravidla úplně absorbován. Po intramuskulární injekci je maximální koncentrace v krvi dosaženo po 30-60 minutách.
Distribuce
Po intravenózním podání je počáteční distribuční objem přibližně 0,18 l/kg (18 % tělesné hmotnosti) a v ustáleném stavu přibližně 0,4-0,8 l/kg (40 - 80 % tělesné hmotnosti). Methotrexat pomalu proniká do třetích kompartmentů, jako je například pleurální výpotek a ascites, kde byl po 6 hodinách zjištěn ustálený stav v porovnání s plazmatickou koncentrací. Methotrexat soupeří s redukovanými foláty o nosiče v buněčném aktivním membránovém transportu.
Při sérové koncentraci vyšší než 100 (M se stává nejdůležitější cestou k dosažení účinné intracelulární koncentrace methotrexatu pasívní difuze. V séru je přibližně 50 % methotrexatu vázáno na proteiny.
Methotrexat v terapeutických koncentracích po perorálním a parenterálním podání neprostupuje hematoencefalickou bariérou. V mozkomíšním moku lze dosáhnout vysokých koncentrací po intratekálním podání.
Biotransformace
Po absorpci je metotrexát metabolizován v játrech a intracelulárně na polyglutamáty, které mohou být opět konvertovány hydrolázami na methotrexat. Tyto polyglutamáty mohou účinkovat jako inhibitory dihydrofolát reduktázy a thymidylát syntetázy.
Malá množství polyglutamátů methotrexatu mohou být dlouhodobě přítomna ve tkáních. Retence a protrahovaný účinek těchto aktivních metabolitů se liší u různých buněk, tkání a tumorů. Při normálních dávkách mohou být v játrech metabolizována malá množství methotrexatu na 7-hydroxymethotrexat. Kumulace tohoto neaktivního metabolitu může být významná při léčbě vysokými dávkami. Rozpustnost 7-hydroxymethotrexatu ve vodě je 3-5krát nižší než u původní molekuly. Poločas methotrexatu u pacientů léčených pro psoriázu a u antineoplastické terapie nízkými dávkami (<30 mg/m2) je 3 -10 hodin. U pacientů léčených methotrexatem ve vysokých dávkách je poločas 8-15 hodin.
Eliminace
Eliminace se děje převážně renální exkrecí a závisí na dávce a způsobu podání. Po intravenózním podání se 44-100 % podané dávky vyloučí nezměněno do moči do 24 hodin.
Méně než 10 % podané dávky se vyloučí žlučí. Uvažuje se o enterohepatické recirkulaci methotrexatu. Renální exkrece se děje glomerulární filtrací a aktivní tubulární exkrecí. Nelineární eliminace je důsledkem saturace renální tubulární reabsorpce a byla pozorována u pacientů s psoriázou, léčených dávkami 7,5-30 mg. Snížené renální funkce a rovněž souběžné podávání léků, které jsou také eliminovány tubulární sekrecí (jako například slabé organické kyseliny), mohou výrazně zvyšovat sérovou koncentraci methotrexatu. Existuje dobrá korelace mezi clearancí methotrexatu a endogenní clearance kreatininu. Clearance methotrexatu je vysoce proměnlivá a normálně se snižuje při vysokých dávkách. Bylo prokázáno, že snížená clearance je jedním z nejdůležitějších faktorů, které odpovídají za toxicitu methotrexatu. Toxicita methotrexatu pro normální tkáně závisí spíše na době expozice než na dosažených maximálních koncentracích. V případě, že eliminace je u pacienta snížena z důvodu poškození funkce ledvin, výpotku či krvácení do třetího kompartmentu nebo z jiného důvodu, může být sérová koncentrace methotrexatu zvýšena dlouhodobě.
Možnost vzniku toxických projevů po podání vysokých dávek nebo v případě snížené eliminace se snižuje při podávání kalcium folinátu během poslední fáze eliminace methotrexatu z plazmy. Informace týkající se rozpustnosti methotrexatu v ledvinách: při terapii vysokými dávkami je pravděpodobnost precipitace vyšší při pH < 7. V průběhu podávání vysokých dávek methotrexatu se doporučuje hyperhydratace a alkalizace moči, aby se zabránilo renální toxicitě.
Farmakokinetické monitorování sérových koncentrací methotrexatu může být užitečné při zjišťování pacientů se zvýšeným rizikem methotrexatové toxicity a může usnadnit dávkování kalcium folinátu.
Pokyny, jak monitorovat sérové koncentrace methotrexatu a jak upravit dávkování kalcium folinátu tak, aby se riziko methotrexatové toxicity snížilo, jsou uvedeny v bodu 4.2 Dávkování a způsob podání..
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)