Hodláme navrhovat a připravovat látky s hydroxyethyl sekundární amino skupinou jako isosterem peptidové vazby. Tento typ tranzitního stavu hydrolýzy dobře napodobuje štěpená místa přirozených substrátů aspartátových proteas. Sloučeniny s tímto typemisosteru jsou připravitelné otevřením chráněných aminoalkyl epoxidů, odvozených od aminokyselin. Tyto epoxidy vykazují za podmínek syntézy hydroxyethylaminové skupiny různou stabilitu v závislosti na svém stereochemickém uspořádání a chránící skupiněaminu. Na základě studia této stability připravíme sadu sloučenin jako potenciálních inhibitorů aspartátových proteas. Vyvinutou metodu budeme rovněž modifikovat pro použití v syntéze na pevné fázi. U látek, které vykáží inhibiční aktivitu se zaměříme nazvyšování jejich stability v eukaryotních buňkách. Inhibiční aktivity budou zkoušeny ve spolupracujících laboratořích v systémech in vitro s použitím rekombinantních proteinů (HIV-1 proteasy a jejích lékově resistentních mutantů, Schistosomových a (cs)
We propose to design and synthesize compounds with hydroxyethyl secondary amine isostere of peptide bond. This transition state isostere appeared to be a good mimic of the natural aspartic protease substrate cleavage sites. Compounds with this type ofisostere are synthetically accessible via opening of protected amino alkyl epoxides, derived from amino acids. This class of epoxides showed different stability in the terms of synthesis of hydroxyethylamine group in dependence on stereochemistry andamino protecting group. Based on study of this stability we will prepare set of compounds as a potential inhibitors of aspartic proteases. We will also modify developed procedures for use in the solid phase synthetic methods. In the case of substancesshowed inhibitory activity emphasis will be placed on increasing stability of these compound in eucaryotic cells. Inhibitory activity will be tested in collaborating laboratories in vitro using recombinant purified proteases (HIV-1 protease and its drug (en)