We will study the influence of allosteric modulators on nicotinic acetylcholine receptor function. We will concentrate on analysis of physostigmine allosteric action on embryonic and adult mouse muscle nicotinic receptors. Wildtype receptors will be compared with receptors with reduced efficacy of channel opening (efficacy will be reduced either by point mutations or by lower potency agonists as carbamylcholine and nicotine). Simultaneously the functional expression of selected neuronal nicotinic receptors (alpha7) will be introduced. Interaction of modulators physostigmine, galanthamine, serotonine and codeine with neuronal receptors will be compared with muscle receptors.Potential increase or decrease of sesitivity to agonist and channel opening efficacy will be discussed in the scope of impaired cholinergic signalling and therapy of such afflictions as congenital myasthenic syndromes. (en)
Budeme studovat účinky alosterických modulátorů na funkci nikotinických acetylcholinových receptorů. Chceme se zaměřit v první etapě na vyjasnění účinků physostigminu na embryonální a dospělé myší svalové receptory přirozené a mutované v oblasti ovlivňující účinnost otevírání kanálu. Výsledky z mutovaných receptorů srovnáme s výsledky na přirozených receptorech aktivovaných agonistou s nižší účinností otevírání (carbamylcholin, nikotin). Současně chceme zavést expresi vybraných neuronálních nikotinických receptorů (alfa7) a prostudovat vliv modulátorů - galanthaminu, physostigminu,kodeinu a serotoninu na jejich aktivaci. Cílem bude zmapování účinků z hlediska snížení nebo zvýšení citlivosti k acetylcholinu případně změny účinnosti z hlediska terapie narušené cholinergní signalizace pozorované např. u kongenitálních myathenických syndromů. (cs)