This application proposes to examine efficiency of various conventional and novel antitumor platinum and ruthenium coordination complexes to eject zinc from zinc finger proteins and whether this replacement affects binding affinity of these proteins to their DNA consensus sequences. In addition, we will investigate whether human topoisomerases are inhibited by the adducts formed on DNA by the metal-based antitumor drugs. The results of these studies will be related to the anticancer effectiveness of the platinum and ruthenium compounds from the viewpoint of their applicability in clinical practice. New concepts for mechanisms underlying anticancer effects of platinum and ruthenium compounds will be proposed. (en)
Záměrem tohoto projektu je zkoumat účinnost různých konvenčních a nových protinádorově účinných koordinačních komplexů platiny a ruthenia při vytěsňování zinku z proteinů s motivem zinkových prstů a zda tato substituce ovlivňuje vazebnou afinitu těchto proteinů k jejich konsenzuálním nukleotidovým sekvencím v DNA. Kromě toho budeme zkoumat, zda lidské topoisomerázy jsou inhibovány adukty vytvořenými na DNA protinádorově účinnými farmaky odvozenými od komplexů kovů. Výsledky těchto studií budou korelovány s protinádorovou účinností komplexů platiny a ruthenia z hlediska jejich využitelnosti v klinické praxi. Na základě těchto korelací budou navrženy nové koncepce mechanismů protinádorové účinnosti komplexů platiny a ruthenia.
That was found experimentally that platinum anticancer drugs efficiently displace zinc from zinc finger proteins and as a result these proteins loose their binding affinity to DNA. Also, the presence of platinum adducts on DNA inhibits cleavage activity (en)
Experimenty prokázaly, že platinová cytostatika jsou schopna účinně vytěsňovat zinek z proteinů s motivem zinkových prstů a snižovat jejich vazebnou afinitu k DNA a také, že přítomnost aduktů platinových komplexů na DNA inhibuje aktivitu topoisomerázy I. (cs)