The aim is the determine structure of HIV protease complexes with selected inhibitors, to verify the supposed way of complexation, to analyse the cause of the inhibition differences observed with wild and mutated protease and to generalize the structure data for a design of a drug effective againt AIDS. Methods for safe production of wild and mutant protease isolated from patients with developed resistence to Saquinavir and for efficient scan for inhibitors using synthetic library techniques have been developed in frame of running projects in IOCB and IMG AS CR. Handicap of the present medicaments used against AIDS based on HIV protease inhibition is an ability of virus to produce the mutants which enable the virus live cycle, however are already not inhibited by the drug used. Structure determination using x-ray diffraction is necessary for a design of the permanently effective inhibitors. (en)
Cílem projektu je zavést rutinně metodu řešení struktury proteinů, stanovit struktury komplexů HIV proteázy s vybranými inhibitory, ověřit tak předpokládaný způsob komplexace, analyzovat příčiny rozdílů v inhibici nativní a mutované proteázy a pokusit se o zobecnění dosud shromážděných dat k návrhu účinného léčiva proti AIDS. V rámci probíhajících projektů v ÚMG a na ÚOCHB AV ČR jsou úspěšně vyvíjeny nezbytné metody zajišťující 1) bezpečnou produkci dostatčného množství nativní i mutované proteázy isolované z pacientů, u nichž došlo k resistenci na stávající léky (Saquinavir) a jednak pro 2) rychlé vyhledávání účinných inhibitorů pomocí techniky syntetických knihoven. Důvodem tohoto výzkumu je, že stávající léčiva proti AIDS založená na inhibici HIV proteáz nejsou resistentní proti schopnosti viru produkovat mutanty proteázy, které nejsou léčivem inhibovány a stále umožňují zrání viru. (cs)
Inhibition of HIV protease; structure determination of HIV protease mutants; tetrapeptide inhibitors; X-ray structure analysis; molecular modelling; (en)