| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: inhibitory enzymů.
ATC kód: L02B G04.
Nesteroidní inhibitor aromatázy (inhibitor biosyntézy estrogenu); cytostatikum.
Farmakodynamické účinky
V případech, ve kterých růst nádorové tkáně závisí na přítomnosti estrogenů a pro které je použita endokrinní terapie, je předpokladem pro odpověď nádoru vyloučení stimulace růstu zprostředkovaného estrogenem. U žen v postmenopauze jsou estrogeny vytvářeny především působením enzymu aromatázy, která konvertuje nadledvinové androgeny - primárně androstendion a testosteron - na estron a estradiol. Suprese biosyntézy estrogenů v periferních tkáních a v nádorové tkáni lze proto dosáhnout specifickou inhibicí enzymu aromatázy.
Letrozol je nesteroidní inhibitor aromatázy. Inhibuje enzym aromatázu kompetitivní vazbou na hemovou podjednotku v multienzymovém komplexu aromatáz-cytochromu P450, což vede k redukci biosyntézy estrogenu ve všech tkáních, ve kterých je přítomen.
U zdravých žen v postmenopauze jednorázové dávky 0,1 mg, 0,5 mg a 2,5 mg letrozolu suprimují hladiny estronu a estradiolu v séru o 75-78 %, resp. 78 %, oproti normální hodnotě. Maximální suprese je dosaženo za 48-78 hodin.
U pacientek v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu suprimovaly denní dávky 0,1 mg až 5 mg plazmatické koncentrace estradiolu, estronu a estron-sulfátu o 75–95 % oproti výchozí hodnotě u všech léčených pacientek. U dávek 0,5 mg a vyšších bylo mnoho hodnot estronu a estron-sulfátu při stanoveních pod limitem detekovatelnosti, což indikuje, že těmito dávkami je dosaženo vyšší suprese estrogenu. Suprese estrogenu byla u všech těchto pacientek udržována po celou dobu léčby.
Letrozol je vysoce specifický při inhibici aktivity aromatázy. Poškození steroidogeneze v nadledvinách nebylo pozorováno. U pacientek v postmenopauze léčených denní dávkou letrozolu 0,1 mg až 5 mg nebyly nalezeny žádné klinicky relevantní změny plazmatických koncentrací kortizolu, aldosteronu, 11-deoxykortizolu, 17-hydroxyprogesteronu a ACTH nebo aktivity reninu v plazmě. ACTH stimulační test provedený po 6 a 12 týdnech léčby denními dávkami 0,1; 0,25; 0,5; 1,0; 2,5 a 5,0 mg neindikoval žádné snížení tvorby aldosteronu a kortizonu. Proto není nutná suplementace glukokortikoidů a mineralokortikoidů.
U zdravých žen v postmenopauze nebyly po jednorázových dávkách 0,1 mg, 0,5 mg a 2,5 mg letrozolu zaznamenány žádné změny plazmatických koncentrací androgenů (androstendionu a testosteronu) a rovněž žádné změny plazmatických koncentrací androstendionu u pacientek v postmenopauze léčených denními dávkami 0,1 až 5,0 mg, což indikuje, že blokáda biosyntézy estrogenů nevede ke kumulaci androgenních prekurzorů. U pacientek nebyly letrozolem ovlivněny ani plazmatické hladiny LH a FSH, ani funkce štítné žlázy hodnocené testem vychytávání TSH, T4 a T3.
Adjuvantní léčba
V multicentrické, dvojitě zaslepené studii bylo randomizováno více než 8000 žen v postmenopauze s resekovaným hormon-dependentním časným karcinomem prsu do jedné z následujících variant:
Varianta 1:
A. tamoxifen, 5 roků;
B. letrozol, 5 roků;
C. tamoxifen, 2 roky, dále letrozol 3 roky;
D. letrozol, 2 roky, dále tamoxifen 3 roky.
Varianta 2:
A. tamoxifen, 5 roků;
B. letrozol, 5 roků.
Data v tabulce č. 2 ukazují výsledky založené na údajích z monitorovaných větví u každé varianty randomizace a data ze dvou větví s převedením na jinou léčbu až do 30 dnů po datu převedení. Analýza monoterapie oproti sekvenčním endokrinním terapiím bude provedena až bude dosaženo potřebného počtu příhod.
Medián doby sledování byl 26 měsíců, 76 % pacientek bylo sledováno déle než 2 roky a u 16 % (1252 pacientek) 5 roků nebo déle.
Primárním cílem (primary endpoint) klinického hodnocení bylo přežití bez příznaků onemocnění (DFS, disease-free survival), které bylo hodnoceno jako doba od randomizace do nejčasnější příhody lokální nebo vzdálené rekurence (metastázy) primárního onemocnění, do rozvoje invazivního kontralaterálního karcinomu prsu, do výskytu dalšího primárního tumoru jiného než karcinom prsu, nebo do úmrtí z jakékoliv příčiny bez předchozího onemocnění karcinomem. Letrozol snížil riziko rekurence o 19 % ve srovnání s tamoxifenem (poměr rizika 0,81; P = 0,003). Poměr pětiletého DFS byl 84,0 % u letrozolu a 81,4 % u tamoxifenu. Zlepšení DFS u letrozolu je pozorováno již za 12 měsíců a přetrvává déle než 5 let. Letrozol rovněž signifikantně snížil riziko ve srovnání s tamoxifenem, ať byla podána předchozí adjuvantní chemoterapie (poměr rizika 0,72; P = 0,018) nebo nikoli (poměr rizika 0,84; P = 0,044).
U sekundárního cíle (secondary endpoint) - celkového přežití bylo celkem bylo hlášeno 358 úmrtí (166 u letrozolu a 192 u tamoxifenu). Mezi oběma terapiemi nebyl zjištěn žádný signifikantní rozdíl v celkovém přežití (poměr rizika 0,86; P = 0,15). Přežití bez vzdálené rekurence onemocnění (vzdálených metastáz), zastupující celkové přežití, se signifikantně lišilo jak celkově (poměr rizika 0,73; P = 0,001), tak v předem specifikovaných podskupinách stratifikace. Letrozol ve srovnání s tamoxifenem signifikantně snižoval riziko systémového selhání o 17 % (poměr rizika 0,83; P = 0,02).
Ačkoli u výskytu kontralaterálního karcinomu prsu byl zjištěn nesignifikantní rozdíl ve prospěch letrozolu (poměr rizika 0,61; P = 0,09), exploratorní analýza DSF podle stavu uzlin prokázala, že letrozol byl signifikantně lepší než tamoxifen ve snižování rizika rekurence u pacientek s pozitivním onemocněním uzlin (PR 0,71; 95% CI 0,59, 0,85; P = 0,0002), zatímco u pacientek s negativním onemocněním uzlin (PR 0,98; 95% CI 0,77, 1,25; P = 0,89) nebyl zřejmý žádný signifikantní rozdíl mezi terapiemi. Tento snížený přínos u pacientek s negativním stavem uzlin byl potvrzen exploratorní interakční analýzou ( P = 0,03).
Pacientky léčené letrozolem měly ve srovnání s tamoxifenem méně sekundárních malignit (1,9 % vs. 2,4 %). Zejména incidence karcinomu endometria byla nižší u letrozolu ve srovnání s tamoxifenem (0,2 % vs. 0,4 %).
Výsledky jsou shrnuty v tabulkách č. 2 a 3. Analýzy sumarizované v tabulce č. 4 neuvádějí dvě sekvenční větve z varianty 1 randomizace, tj. zohlednňují pouze větve s monoterapií:
Tabulka č. 2: Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití (ITT populace)
letrozol
n=4 003
tamoxifen
n=4007
poměr rizika
(95% CI)1
P - hodnota2
Přežití bez příznaků onemocnění (primární)
- příhody (definované protokolem, celkové)
351
428
0,81 (0,70; 0,93)
0,0030
Přežití bez vzdálené rekurence onemocnění
(metastázy) (sekundární)
184
249
0,73 (0,60; 0,88)
0,0012
Celkové přežití (sekundární)
- počet úmrtí (celkový)
166
192
0,86 (0,70; 1,06)
0,1546
Přežití bez systémových příznaků
(sekundární)
323
383
0,83 (0,72; 0,97)
0,0172
Kontralaterální karcinom prsu (invazivní) (sekundární)
19
31
0,61 (0,35; 1,08)
0,0910
1 CI: interval spolehlivosti
2 Logrank test, stratifikováno randomizací varianty a použitím předchozí adjuvantní chemoterapie
Tabulka č. 3 Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití podle stavu uzlin a předchozí adjuvantní chemoterapie (ITT populace)
1 CI: interval spolehlivosti
2 Coxův model hladiny pravděpodobnosti
Tabulka č. 4 Primární hlavní analýza: Vyhodnocení účinnosti podle randomizačních variant ve větvích s monoterapií (ITT populace)
Cíl (endpoint)
varianta
statistika
letrozol
tamoxifen
Přežití bez příznaků onemocnění
(primární, definice viz protokol)
1
příhody/ n
100 / 1546
137 / 1548
PR1 (95% CI2), P 3
0,73 (0,56; 0,94), 0,0159
2
příhody/ n
177 / 917
202 / 911
PR (95% CI), P
0,85 (0,69; 1,04), 0,1128
celkem
příhody/ n
277 / 2463
339 / 2459
PR (95% CI), P
0,80 (0,68; 0,94), 0,0061
Přežití bez příznaků onemocnění (kromě sekundárních malignit)
1
příhody/ n
80 / 1546
110 / 1548
PR (95% CI), P
0,73 (0,54; 0,97), 0,0285
2
příhody/ n
159 / 917
187 / 911
PR (95% CI), P
0,82 (0,67; 1,02), 0,0753
celkem
příhody/ n
239 / 2463
297 / 2459
PR (95% CI), P
0,79 (0,66; 0,93), 0,0063
Přežití bez vzdálené rekurence onemocnění (sekundární)
1
příhody/ n
57 / 1546
72 / 1548
PR (95% CI), P
0,79 (0,56; 1,12), 0,1913
2
příhody/ n
98 / 917
124 / 911
PR (95% CI), P
0,77 (0,59; 1,00), 0,0532
celkem
příhody/ n
155 / 2463
196 / 2459
PR (95% CI), P
0,78 (0,63; 0,96), 0,0195
Celkové přežití (sekundární)
1
příhody/ n
41 / 1546
48 / 1548
PR (95% CI), P
0,86 (0,56; 1,30), 0,4617
2
příhody/ n
98 / 917
116 / 911
PR (95% CI), P
0,84 (0,64; 1,10), 0,1907
celkem
příhody/ n
139 / 2463
164 / 2459
PR (95% CI), P
0,84 (0,67; 1,06), 0,1340
1 PR = poměr rizik
2 CI = interval spolehlivosti
3 P – uvedená hodnota je založena na logrank testu, stratifikováno adjuvantní chemoterapií pro každou variantu randomizace, a variantou randomizace a adjuvantní chemoterpaií pro celkovou analýzu
Medián trvání léčby (týká se populace pacientek, u nichž byla vyhodnocována bezpečnost) byl 25 měsíců, 73 % pacientek bylo léčeno déle než 2 roky, 22 % pacientek déle než 4 roky. Medián trvání dalšího sledování byl 30 měsíců jak pro letrozol, tak pro tamoxifen.
Nežádoucí příhody pravděpodobně související se studií léku byly hlášeny u 78 % pacientek léčených letrozolem ve srovnání se 73 % pacientek léčených tamoxifenem. Nejčastěji se vyskytujícími nežádoucími příhodami u letrozolu byly návaly horka, noční pocení, artralgie, zvýšení tělesné hmotnosti a nauzea. Z nich se pouze artralgie vyskytovala signifikantně častěji u letrozolu než u tamoxifenu (20 % vs. 13 % u tamoxifenu). Léčba letrozolem byla spojena s vyšším rizikem osteoporózy (2,2 % vs. 1,2 % u tamoxifenu).
Celkově, bez ohledu na kauzalitu, byly hlášeny kardiovaskulární/cerebrovaskulární nežádoucí příhody, kdykoli po randomizaci, s podobným poměrem u pacientek v obou větvích terapie (10,8 % u letrozolu, 12,2 % u tamoxifenu). Z nich byly tromboembolické příhody hlášeny signifikantně méně často u letrozolu (1,5 %) než u tamoxifenu (3,2 %) ( P ( 0,001), zatímco srdeční selhání bylo hlášeno signifikantně častěji u letrozolu (0,9 %) než u tamoxifenu (0,4 %) ( P = 0,006). Mezi pacientkami, které měly výchozí hodnoty celkového cholesterolu v séru v normálním rozmezí, bylo pozorováno zvýšení celkového cholesterolu v séru vyšší než 1,5 násobek ULN (horní limit normální hodnoty) u 5,4 % pacientek ve větvi s letrozolem ve srovnání s 1,1 % ve větvi s tamoxifenem.
Prodloužená adjuvantní léčba
V multicentrické, dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii provedené u více než 5100 pacientek v postmenopauze s primárním karcinomem prsu s potvrzenou nebo neznámou přítomností receptorů byly pacientky, které zůstaly po ukončení adjuvantní léčby tamoxifenem (4,5 až 6 roků) bez příznaků onemocnění, randomizací přiřazeny buď k letrozolu nebo placebu.
Primární analýza provedená při mediánu doby sledování přibližně 28 měsíců (25 % pacientek z pacientek sledovaných nejméně 38 měsíců) ukázala, že letrozol snižuje riziko rekurence o 42 % ve srovnání s placebem (poměr rizika 0,58; P <= 0,00003). Statisticky signifikantní přínos u DFS byl pozorován ve prospěch letrozolu, bez ohledu na stav uzlin – negativní nález: poměr rizika 0,48; P = 0,002; pozitivní nález: poměr rizika 0,61; P = 0,002.
U sekundárního cíle - celkového přežití (OS, overall survival) bylo hlášeno celkem 113 úmrtí (51 letrozol, 62 placebo). Celkově nebyl u OS žádný signifikantní rozdíl mezi terapiemi (poměr rizika 0,82; P = 0,29).
Poté studie pokračovala v odslepené podobě a pacientky ve větvi s placebem mohly být převedeny na letrozol, pokud si tak přály. Po odslepení studie se více než 60 % pacientek ve větvi s placebem, které mohly být převedeny na letrozol, rozhodlo pro převedení na letrozol (tj. populace s pozdní prodlouženou adjuvantní léčbou). Pacientky, které byly převedeny na letrozol z placeba, byly bez adjuvantní léčby tamoxifenem po medián doby 31 měsíců (rozmezí 14 až 79 měsíců).
Aktualizované „intent-to-treat“ analýzy (definované skupiny léčených pacientek pro účely analýzy) byly provedeny při mediánu doby sledování 49 měsíců. Ve větvi s letrozolem dokončilo minimálně 30 % pacientek 5 roků sledování a 59 % pacientek 4 roky. V aktualizované analýze DFS (přežívání bez příznaků onemocnění) snížil letrozol signifikantně riziko rekurence karcinomu prsu ve srovnání s placebem (poměr rizika 0,68; 95% interval spolehlivosti 0,55, 0,83; P=0,0001). Letrozol také signifikantně snížil pravděpodobnost výskytu nového invazivního kontralaterálního karcinomu o 41 % ve srovnání s placebem (poměr rizika 0,59; 95% interval spolehlivosti 0,36, 0,96; P=0,03). U přežití bez vzdálené rekurence onemocnění nebo celkového přežití nebyl žádný signifikantní rozdíl.
Aktualizované výsledky (medián doby sledování byl 40 měsíců) ze substudie (zařazeno 226 pacientek) sledující kostní denzitu (BMD), prokázaly, že ve srovnání s výchozím stavem došlo za 2 roky u pacientek léčených letrozolem k většímu snížení BMD v kyčli (medián snížení 3,8 % BMD v kyčli ve srovnání s mediánem snížení 2,0 % ve skupině s placebem ( P = 0,012, upraveno pro použití bisfosfonátů, P = 0,018). U pacientek dostávajících letrozol bylo vyšší snížení BMD v lumbální páteři, i když bez signifikantního rozdílu.
Současná suplementace vápníku a vitaminu D bylo v substudii BMD povinné.
Aktualizované výsledky (medián doby sledování byl 50 měsíců) ze substudie lipidů (zařazeno 347 pacientek) neprokázaly mezi větví s letrozolem a placebem žádné signifikantní rozdíly v celkovém cholesterolu nebo lipidové frakci.
V aktualizované analýze základní studie hlásilo 11,1 % pacientek ve větvi s letrozolem kardiovaskulární nežádoucí příhody v průběhu léčby ve srovnání s 8,6 % ve větvi s placebem do převedení léčby. Tyto příhody zahrnovaly infarkt myokardu (letrozol 1,3 %, placebo 0,9 %); anginu pectoris vyžadující chirurgický zákrok (letrozol 1,0 %, placebo 0,8 %), nově zjištěnou nebo zhoršující se anginu pectoris (letrozol 1,7 % vs. placebo 1,2 %), tromboembolické příhody (letrozol 1,0 %, placebo 0,6 %) a cerebrovaskulární příhody (letrozol 1,7 % vs. placebo 1,3 %).
V celkovém skóre všeobecných fyzických a mentálních parametrů nebyly pozorovány žádné signifikantní rozdíly, což celkově naznačuje, že letrozol oproti placebu nezhoršoval kvalitu života.
Rozdíly terapie ve prospěch placeba byly pozorovány při hodnocení pacientkami zejména u měření fyzických funkcí, tělesné bolesti, vitality, sexuálních a vazomotorických položek. Ačkoli byly tyto rozdíly statisticky signifikantní, nebyly považovány za klinicky relevantní.
První linie léčby
Bylo provedeno kontrolované dvojitě zaslepené klinické hodnocení srovnávající letrozol 2,5 mg s tamoxifenem 20 mg jako první linie terapie u žen v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu. U 907 žen byl letrozol lepší než tamoxifen, pokud jde o dobu do progrese (primární cíl) a celkovou objektivní odpověd, dobu do selhání léčby a klinický prospěch.
Výsledky jsou shrnuty v tabulce č. 5.
Tabulka č. 5: Výsledky při mediánu doby sledování 32 měsíců
Proměnné
statistické údaje
letrozol
n=453
tamoxifen
n=454
Doba do progrese
medián
9,4 měsíců
6,0 měsíců
(95% CI pro medián)
(8,9; 11,6 měsíců)
(5,4; 6,3 měsíců)
poměr rizika (PR)
0,72
(95% CI pro PR)
(0,62, 0,83)
Hodnota p
< 0,0001
Stupeň objektivní odpovědi (ORR)
CR+PR
145 (32 %)
95 (21 %)
(95% CI pro stupeň)
(28, 36 %)
(17, 25 %)
poměr pravděpodobnosti
1,78
(95% CI pro poměr pravděpodobnosti)
(1,32; 2,40)
Hodnota p
0,0002
Celkový poměr
klinického prospěchu
CR+PR+NC ≥24
Týdnů
226 (50 %)
173 (38 %)
poměr pravděpodobnosti
1,62
(95% CI pro poměr pravděpodobnosti)
(1,24; 2,11)
Hodnota p
0,0004
Doba do selhání léčby
Medián
9,1 měsíce
5,7 měsíce
(95% pro medián)
(8,6; 9,7 měsíce)
(3,7; 6,1 měsíce)
poměr rizika
0,73
(95% CI pro PR)
(0,64; 0,84)
Hodnota p
< 0,0001
Doba do progrese byla signifikantně delší a stupeň odpovědi byl signifikantně vyšší u letrozolu než u tamoxifenu u pacientek s nádory jak s neznámým, tak pozitivním stavem receptorů. Podobně byla také doba do progrese signifikantně delší a stupeň odpovědi byl signifikantně vyšší u letrozolu bez ohledu na to, zda byla podána adjuvantní antiestrogenní terapie nebo ne. Doba do progrese byla signifikantně delší u letrozolu bez ohledu na dominantní místo nemoci. Medián doby do progrese byl téměř dvakrát delší u letrozolu u pacientek s metastazázami pouze do měkkých tkání (medián 12,1 měsíce u letrozolu, 6,4 měsíce u tamoxifenu) a u pacientek s viscerálními metastázami (medián 8,3 měsíce u letrozolu, 4,6 měsíce u tamoxifenu). Stupeň odpovědi byl signifikantně vyšší u letrozolu u pacientek pouze s onemocněním měkkých tkání (50 % u letrozolu vs. 34 % u tamoxifenu) a u pacientek s viscerálními metastázami (28 % letrozol vs. 17 % tamoxifen).
Uspořádání studie dovolovalo pacientkám při progresi onemocnění převedení na jinou terapii nebo ukončení studie. Přibližně 50 % pacientek bylo převedeno na opačnou větev léčby a převedení bylo prakticky ukončeno za 36 měsíců. Medián doby do převedení byl 17 měsíců (letrozol na tamoxifen) a 13 měsíců (tamoxifen na letrozol).
Při léčbě pokročilého karcinomu prsu letrozolem v první linii terapie byl medián doby přežití 34 měsíců ve srovnání se 30 měsíci u tamoxifenu (logrank test P = 0,53, nesignifikantní). Lepší doba přežití byla u letrozolu, trvala-li léčba minimálně 24 měsíců. Poměr přežití ve 24 měsících byl u skupiny léčené letrozolem 64 % oproti 58 % u skupiny léčené tamoxifenem. Absenci lepšího výsledku léčby letrozolem u celkového přežití lze vysvětlit zkříženým uspořádáním studie.
Celková doba trvání endokrinní terapie (doba do chemoterapie) byla signifikantně delší u letrozolu (medián 16,3 měsíce, 95% CI 15 až 18 měsíců) než u tamoxifenu (medián 9,3 měsíce, 95% CI 8 až 12 měsíců) (logrank P = 0,0047).
Druhá linie léčby
Byly provedeny dvě kontrolované klinické studie porovnávající dvě dávky letrozolu (0,5 mg a 2,5 mg) s megestrol-acetátem a aminoglutethimidem u žen v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu léčených antiestrogeny.
Doba do progrese nebyla signifikantně rozdílná mezi letrozolem 2,5 mg a megestrol-acetátem ( P = 0,07). Statisticky signifikantní rozdíly byly pozorovány ve prospěch letrozolu v dávce 2,5 mg ve srovnání s megestrol-acetátem, pokud jde o celkový objektivní stupeň odpovědi nádoru (24 % vs. 16 %, P = 0,04) a dobu do selhání léčby ( P = 0,04). Celkové přežití nebylo mezi oběma větvemi signifikantně rozdílné ( P = 0,2).
Ve druhé studii nebyl poměr odpovědi na léčbu signifikantně rozdílný mezi letrozolem v dávce 2,5 mg a aminoglutethimidem ( P = 0,06). Letrozol 2,5 mg byl statisticky lepší než aminoglutethimid pokud jde o dobu do progrese ( P = 0,008), dobu do selhání léčby ( P = 0,003) a celkové přežití ( P = 0,002).
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)