| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: Cytostatikum, taxany.
ATC kód: L01CD01.
Paklitaxel je nové antimikrotubulární agens, které podporuje tvorbu mikrotubulů z tubulinových dimérů. Vytvořené mikrotubuly stabilizuje tím, že inhibuje jejich depolymerizaci. Výsledkem této stabilizace je inhibice normální dynamické reorganizace mikrotubulární sítě, která je nezbytná pro interfázi a mitotickou funkci buněk. Paklitaxel také způsobuje abnormální uspořádání mikrotubulů v průběhu buněčného životního cyklu a vede ke vzniku mnohočetných mikrotubulárních pseudoaster při mitóze.
V primární chemoterapii karcinomu ovaria byla účinnost a bezpečnost přípravku s paklitaxelem hodnocena ve dvou velkých randomizovaných a kontrolovaných studiích (vs. cyklofosfamid 750 mg/m2/cis-platina 75 mg/m2). Ve studii BMS CA 139-209 bylo více než 650 pacientek s primárním ovariálním karcinomem ve stadiu II b-c, III nebo IV léčených přípravkem s paklitaxelem 175 mg/m2/3 hod. s následným podáním cis-platiny (75 mg/m2) nebo kontrolního léku v maximálně devíti léčebných cyklech. Druhá velká studie (GOG-111/BMS CA 139-022) zahrnující více než 400 pacientek s primárním karcinomem ovaria ve stádiu III/IV s reziduálním nálezem > 1 cm po laparatomii nebo se vzdálenými metastázami, hodnotila maximálně 6 cyklů terapie přípravkem s paklitaxelem (135 mg/m2 v průběhu 24 hod.) s následným podáním cis-platiny (75 mg/m2) a nebo kontrolního léku. I přesto, že oba terapeutické režimy podávání paklitaxelu nebyly přímo srovnávané, pacientky léčené kombinací paklitaxel/cis-platina vykazovaly vyšší míru odpovědi, delší dobu do progrese a delší přežití ve srovnání se standardní léčbou.
Zvýšená neurotoxicita, artralgie/myalgie, ale snížená myelosuprese byly nalezeny u pacientek s pokročilým karcinomem ovaria léčených tříhodinovou infúzí přípravku paklitaxel/cis-platina v porovnání s pacientkami léčenými kombinací cyklofosfamid/cis-platina.
V průběhu adjuvantní léčby karcinomu prsu bylo 3 121 pacientek s pozitivním nálezem v uzlinách buď adjuvantně léčeno přípravkem s obsahem paklitaxelu nebo byly bez chemoterapie po předchozích čtyřech cyklech léčby doxorubicinem a cyklofosfamidem (CALGB 9344, BMS CA 139-223). Průměrná délka sledování byla 69 měsíců. Celkově vykazovaly pacientky léčené paklitaxelem významné snížení rizika opakování choroby o 18% v poměru k pacientkám užívajícím samotnou AC léčbu (p=0,0014) a také signifikantní snížení rizika úmrtí o 19% (p=0,0044). Retrospektivní analýzy ukázaly prospěch ve všech podskupinách pacientek. U pacientek s hormonální receptor negativními nádory či s hormonální receptor neznámými nádory byla zaznamenána 28% redukce rizika rekurence onemocnění (95% CI: 0,59-0,86). V podskupině pacientek s hormonální receptor pozitivními nádory bylo 9% riziko rekurence onemocnění (95% CI: 0,78-1,07). Studie však nestudovala vliv rozšířené AC léčby po více než čtyřech cyklech. Na bázi této studie samotné není vyloučeno, že pozorovaný účinek může být zčásti způsoben rozdílným průběhem chemoterapie mezi dvěma rameny (AC 4 cykly; AC + paklitaxel 8 cyklů). Proto se má adjuvantní léčba paklitaxelem považovat za alternativu k rozšířené AC terapii.
Ve druhé velké klinické studii adjuvantního uzlinově pozitivního karcinomu prsu s podobným průběhem bylo randomizováno 3 060 pacientek, kterým byl podáván resp. nepodáván paklitaxel ve čtyřech cyklech ve vyšší dávce 225 mg/m2 po předcházejících čtyřech cyklech AC terapie (NSABP B-28, BMS CA 139-270). Průměrná doba sledování byla 64 měsíců. Během ní měly pacientky užívající paklitaxel signifikantně, o 17% nižší riziko rekurence onemocnění ve srovnání s pacientkami, které užívaly samotnou AC terapii (p=0,006); léčba paklitaxelem byla také spojena se 7% snížením rizika úmrtí (95% CI: 0,78-1,12). Všechny analýzy podskupin upřednostňovaly režim s paklitaxelem. V této studii měly pacientky s hormonální receptor pozitivními nádory snížené riziko rekurence onemocnění o 23% (95% CI: 0,6-0,92); v podskupině pacientek s hormonální receptor negativními nádory bylo riziko rekurence onemocnění sníženo o 10% (95%CI:0,7-1,11).
Při primární léčbě metastazujícího karcinomu prsu byla účinnost a bezpečnost přípravku s obsahem paklitaxelu sledována ve dvou pivotních, randomizovaných, kontrolovaných a otevřených studiích fáze III. V první studii (BMS CA 139-278) byla porovnávána kombinace bolusu doxorubicinu (50 mg/m2) podaného 24 hod. po aplikaci paklitaxelu (220 mg/m2 v 3 hod. infuzi) (AT) se standardním FAC režimem (5-FU 500 mg/m2, doxorubicin 50 mg/m2, cyklofosfamid 500 mg/m2), přičemž byly oba režimy podávané každé tři týdny po dobu 8 cyklů.
Do této randomizované studie bylo zařazeno 267 pacientek s metastazujícím karcinomem prsu, které buď neužívaly chemoterapii nebo užívaly pouze neantracyklinovou léčbu jako adjuvantní. Výsledky ukázaly signifikantní rozdíl v délce doby do progrese u pacientek užívajících AT režim v porovnání s FAC režimem (8,2 měsíců v porovnání se 6,2 měsíci; p=0,029). Doba přežívání byla vyšší u režimu paklitaxel/doxorubicin (AT) v porovnání s režimem FAC (23,0 měsíců v porovnání s 18,3 měsíců; p=0,004). V AT terapeutickém režimu užívalo 44% pacientek následnou chemoterapii, která v 7% zahrnovala taxany, v FAC režimu užívalo následnou chemoterapii 48% pacientek a taxany byly do terapie zahrnuty v 50%. Celkový poměr odpovědi byl rovněž signifikantně vyšší v AT režimu než v FAC režimu (68% vs. 55%). V režimu paklitaxel/doxorubicin byla úplná odpověď 19% ve srovnání s 8% odpovědí v režimu FAC. Všechny výsledky účinnosti byly postupně.
Ve druhé pilotní studii byla hodnocena účinnost a bezpečnost kombinace přípravků s paklitaxelem a Herceptin v plánované analýze podskupiny studie HO648g (pacientky s metastazujícím karcinomem prsu, které byly léčeny v předcházející adjuvantní terapii antracykliny). Účinnost přípravku Herceptin v kombinaci s paklitaxelem u pacientek, které nebyly léčené předcházející adjuvantní terapií antracykliny, nebyla prokázána. Kombinace trastuzumabu (úvodní dávka 4 mg/kg, poté 2 mg/kg týdně) a paklitaxelu (175 mg/m2) v tříhodinové infuzi každé tři týdny byla porovnávána s léčbou samotným paklitaxelem (175 mg/m2) v tříhodinové infuzi každé tři týdny u 188 pacientek s metastazujícím karcinomem prsu, u kterých se projevila výrazná exprese HER2 (2+ nebo 3+ podle imuno-histochemického vyšetření) a které již absolvovaly léčbu antracykliny. Přípravek s paklitaxelem byl podáván každé tři týdny minimálně v šesti cyklech, zatímco trastuzumab byl podáván jedenkrát týdně až do progrese onemocnění. Studie ukázala výrazný přínos kombinace paklitaxel/trastuzumab s ohledem na dobu do progrese (6,9 měsíců vs. 3 měsíce), míru odpovědi na léčbu (41% vs. 17%) a délku trvání odpovědi (10,5 měsíců vs. 4,5 měsíce) ve srovnání s podáváním samotného paklitaxelu. Mezi nejvýznamnější případy toxicity vyskytující se při podávání kombinace paklitaxel/trastuzumab patřila srdeční dysfunkce (viz bod 4.8).
Při léčbě pokročilého nemalobunečného karcinomu plic bylo hodnoceno podávání přípravku s paklitaxelem v dávce 175 mg/m2 s následným podáním cis-platiny 80 mg/m2 ve dvou klinických studiích fáze III u 367 pacientů s NSCLC. Obě studie byly randomizované, v jednom případě byla porovnávána uvedená léčba cis-platinou 100 mg/m2, v druhém případě léčba teniposidem 100 mg/m2 s následným podáním cis-platiny 80 mg/m2 (367 pacientů v porovnávané skupině). Výsledky byly v obou případech podobné. U primárního parametru mortality nebyly nalezeny významné rozdíly mezi režimem zahrnujícím paklitaxel a porovnávaným léčebným režimem (medián přežití 8,1 a 9,5 měsíců při režimu s paklitaxelem a 8,6 a 9,9 měsíců v porovnávané skupině). Ani u ukazatelů přežití bez progrese nebyly zjištěny významné rozdíly mezi oběma způsoby léčby. V oblasti míry odpovědi na léčbu byl zaznamenán významný přínos. Výsledky ukazatelů kvality života poukazují na to, že léčba paklitaxelem méně snižuje chuť k jídlu a vykazuje nižší výskyt periferní neuropatie (p<0,008).
V léčbě KS souvisejícího s AIDS byla účinnost a bezpečnost paklitaxelu hodnocena v nesrovnávací studii u pacientů s pokročilým KS dříve léčených systémovou chemoterapií. Výsledným primárním ukazatelem byla nejlepší nádorová odpověď. Ze 107 pacientů bylo 63 rezistentních na lipozomální antracykliny. Tato podskupina je považována za základ populace vhodné pro terapii. Celkový poměr úspěšnosti (úplná/částečná odpověď) po 15 léčebných cyklech byla 57% (CI 44-70%) u pacientů rezistentních na lipozomální antracykliny. Více než 50% odpovědí se zachyceno po prvních třech cyklech. U pacientů rezistentních na proteázové inhibitory byla rychlost odpovědi srovnatelná u pacientů, kteří nikdy neužívali inhibitory proteáz (55,6%), a těch, kteří je užívali nejméně 2 měsíce před léčbou paklitaxelem (60,9%). Medián časové progrese v základní skupině byl 468 dní (95% CI 257-NE). Medián přežití nebyl sumarizován, ale hranice nižší než 95% představovala v základní skupině pacientů 617 dní.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)