| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: Léčiva pro terapii nemocí kostí, bisfosfonáty, ATC kód: M05BA08 M05 BA 08
Kyselina zoledronová patří do skupiny bisfosfonátů a působí primárně na kosti. Je to inhibitor osteoklastické resorpce kostí.
Selektivní působení bisfosfonátů na kosti spočívá v jejich vysoké afinitě k mineralizované kosti, ale přesný molekulární mechanizmus účinku vedoucího k inhibici osteoklastické aktivity zůstává stále neobjasněn. V dlouhodobých studiích na zvířatech inhibovala kyselina zoledronová kostní resorpci, aniž by nežádoucím způsobem ovlivňovala tvorbu, mineralizaci nebo mechanické vlastnosti kostí.
Kromě silné inhibice kostní resorpce má kyselina zoledronová navíc některé protinádorové vlastnosti, které by mohly přispívat k celkové účinnosti léčby kostních metastáz. V preklinických studiích byly doloženy následující vlastnosti:
- In vivo: inhibice osteoklastické kostní resorpce, která ovlivňuje vnitřní mikroprostředí kostní dřeně a zhoršuje tak podmínky pro růst nádorových buněk; antiangiogenní účinek a analgetický účinek.
- In vitro: Inhibice osteoblastické proliferace, přímý cytostatický a proapoptotický účinek na nádorové buňky, synergický cytostatický účinek spolu s dalšími protinádorovými léky, antiadhezivní/antiinvazivní působení.
Výsledky klinických studií prevence kostních příhod u pacientů s pokročilým maligním onemocněním postihujícím kosti
První randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie srovnávala kyselinu zoledronovou 4 mg s placebem v prevenci kostních příhod (SRE = skeletal related events) u pacientů s karcinomem prostaty. Kyselina zoledronová 4 mg významně snížila podíl pacientů, u nichž došlo k výskytu alespoň jedné kostní příhody (SRE), prodloužila medián času do první SRE o > 5 měsíců a snížila roční výskyt příhod na pacienta – kostní morbiditu. Analýza mnohočetných příhod ukázala ve srovnání s placebem 36% snížení rizika vzniku SRE ve skupině, jíž byla podávána kyselina zoledronová 4 mg. Pacienti, jimž byla aplikována kyselina zoledronová 4 mg, uváděli nižší nárůst bolesti než ti, kteří dostávali placebo. Rozdíl dosáhl významnosti v měsících 3, 9, 21 a 24. U pacientů dostávající kyselinu zoledronovou 4 mg byl nižší výskyt patologických zlomenin. U pacientů s blastickými lézemi byl léčebný efekt méně zřejmý.
Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 2.
Ve druhé studii, v níž byly zahrnuty jiné solidní nádory než karcinom prsu a prostaty, kyselina zoledronová 4 mg významně snížila podíl pacientů se SRE, prodloužila medián času do první kostní příhody o > 2 měsíce a snížila kostní morbiditu. Analýza mnohočetných příhod ukázala ve srovnání s placebem 30,7% snížení rizika vzniku SRE ve skupině, jíž byla podávána kyselina zoledronová 4 mg. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 3.
Tabulka 2: Výsledky účinnosti (pacienti s karcinomem prostaty a hormonální léčbou)
Jakákoli SRE (+TIH)
Fraktury*
Radioterapie
kostí
Kyselina zoledronová 4 mg
Placebo
Kyselina zoledronová 4 mg
Placebo
Kyselina zoledronová 4 mg
Placebo
N
214
208
214
208
214
208
Podíl pacientů se SRE (%)
38
49
17
25
26
33
Hodnota p
0,028
0,052
0,119
Medián času do SRE
(dny)
488
321
NR
NR
NR
640
Hodnota p
0,009
0,020
0,055
Kostní morbidita
0,77
1,47
0,20
0,45
0,42
0,89
Hodnota p
0,005
0,023
0,060
Snížení rizika mnohočetných příhod** (%)
36
-
NA
NA
NA
NA
Hodnota p
0,002
NA
NA
* Zahrnuje vertebrální i nevertebrální fraktury.
** Zahrnuje všechny kostní příhody, celkový počet i dobu do každé příhody během studie.
NR: Nebylo dosaženo.
NA: Neuplatňuje se.
Tabulka 3: Výsledky účinnosti (solidní nádory - jiné než karcinom prsu a prostaty)
Jakákoli SRE (+TIH)
Fraktury*
Radioterapie
kostí
Kyselina zoledronová 4 mg
Placebo
Kyselina zoledronová
4 mg
Placebo
Kyselina zoledronová 4 mg
Placebo
N
257
250
257
250
257
250
Podíl pacientů se SRE (%)
39
48
16
22
29
34
Hodnota p
0,039
0,064
0,173
Medián času do SRE
(dny)
236
155
NR
NR
424
307
Hodnota p
0,009
0,020
0,079
Kostní morbidita
1,74
2,71
0,39
0,63
1,24
1,89
Hodnota p
0,012
0,066
0,099
Snížení rizika mnohočetných příhod** (%)
30,7
-
Není
Není
Není
Není
Hodnota p
0,003
Není
Není
* Zahrnuje vertebrální i nevertebrální fraktury.
** Zahrnuje všechny kostní příhody, celkový počet i dobu do každé příhody během studie.
NR: Nebylo dosaženo.
NA: Neuplatňuje se.
V třetí randomizované dvojitě zaslepené studii fáze III byla srovnávána kyselina zoledronová 4 mg s 90 mg pamidronátu, které byly podávány jednou za 3 až 4 týdny pacientům s mnohočetným myelomem nebo karcinomem prsu s nejméně jednou kostní lézí. Výsledky ukázaly, že kyselina zoledronová 4 mg měla v prevenci SRE srovnatelnou účinnost jako 90 mg pamidronátu. Analýza mnohočetných příhod odhalila významné snížení rizika u pacientů léčených kyselinou zoledronovou 4 mg o 16 % ve srovnání s pacienty, kterým byl podáván pamidronát. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 4.
Tabulka 4: Výsledky účinnosti (pacienti s karcinomem prsu a mnohočetným myelomem)
Jakákoli SRE (+TIH)
Fraktury*
Radioterapie
kostí
Kyselina zoledronová 4 mg
Placebo
Kyselina zoledronová 4 mg
Placebo
Kyselina zoledronová 4 mg
Placebo
N
561
555
561
555
561
555
Podíl pacientů se SRE (%)
48
52
37
39
19
24
Hodnota p
0,198
0,653
0,037
Medián času do SRE (dny)
376
356
NR
714
NR
NR
Hodnota p
0,151
0,672
0,026
Kostní morbidita
1,04
1,39
0,53
0,60
0,47
0,71
Hodnota p
0,084
0,614
0,015
Snížení rizika mnohočetných příhod** (%)
16
-
Není
Není
Není
Není
Hodnota p
0,030
Není
Není
* Zahrnuje vertebrální i nevertebrální fraktury.
** Zahrnuje všechny kostní příhody, celkový počet i dobu do každé příhody během studie.
NR: Nebylo dosaženo.
NA: Neuplatňuje se.
Kyselina zoledronová 4 mg byla též hodnocena ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii u 228 pacientů s dokumentovanými kostními metastázami v důsledku karcinomu prsu. Hodnocen byl účinek kyseliny zoledronové 4 mg na procento výskytu kostních příhod (SRE), který byl vypočten jako podíl celkového počtu kostních příhod (s výjimkou hyperkalcemie a po zohlednění předchozích zlomenin) vůči celkovému období ohrožení. Pacientům byly po dobu jednoho roku (jednou za čtyři týdny podávány) buď 4 mg kyseliny zoledronové, nebo placebo. Pacienti byli rovnoměrně rozděleni do skupin léčených kyselinou zoledronovou nebo placebem.
Podíl SRE (kostní příhody/osoba/rok) činil 0,628 u kyseliny zoledronové a 1,096 u placeba. Podíl pacientů s nejméně jednou příhodou SRE (kromě hyperkalcemie) byl 29,8 % ve skupině léčené kyselinou zoledronovou, oproti 49,6 % ve skupině s placebem (p=0,003). Medián času do vzniku první kostní příhody nebyl v rameni léčby kyselinou zoledronovou na konci studie dosažen, a ve srovnání s placebem byl významně prodloužen (p=0,007). Kyselina zoledronová 4 mg snížila ve srovnání s placebem riziko SRE podle analýzy mnohočetných příhod o 41 % (podíl rizika=0,59, p=0,019).
V průběhu studie bylo ve skupině léčené kyselinou zoledronovou po 4 týdnech a v každém následném časovém bodě zjištěno statisticky významné zlepšení skóre bolesti (pomocí stručných dotazníků o bolesti, [Brief Pain Inventory, BPI]) ve srovnání s placebem (obr. 1). Skóre bolesti při léčbě kyselinou zoledronovou bylo soustavně pod úrovní vstupního stavu, a snížení bolesti bylo doprovázeno trendem sníženého analgetického skóre.
Obrázek 1. Průměrná změna oproti výchozímu stavu u skóre BPI. Statisticky významné rozdíly jsou vyznačeny(*p<0.05) pro účely srovnání mezi typy léčby (4 mg kyseliny zoledronové vs. placebo)
Placebo
Placebo
Zoledronic acid
Kyselina zoledronová
Time on study (weeks)
Doba trvání studie (týdny)
BPI mean change from baseline
Průměrná změna BPI oproti výchozí hodnotě
Výsledky klinického hodnocení léčby TIH
V klinických studiích hyperkalcemie vyvolané nádorovým onemocněním (TIH) bylo dokázáno, že účinek kyseliny zoledronové je charakterizován poklesem hladiny kalcia v séru a vylučování kalcia močí. Ve studiích fáze I pro stanovení dávky u pacientů s mírnou až středně závažnou hyperkalcemií vyvolanou nádorovým onemocněním (TIH) se testované účinné dávky pohybovaly v rozmezí cca 1,2–2,5 mg.
Pro účely hodnocení účinků 4 mg kyseliny zoledronové ve srovnání s 90 mg pamidronátu byly v předem plánované analýze zkombinovány výsledky dvou pilotních multicentrických studií u pacientů s TIH. Po dávce kyseliny zoledronové 8 mg byla zjištěna rychlejší normalizace hodnot kalcia v séru 4. den a po dávce kyseliny zoledronové 4 mg a 8 mg i 7. den. Byla pozorována následující míra odpovědi:
Tabulka 5: Podíl kompletních odpovědí v kombinovaných studiích TIH podle dne
4. den
7. den
10. den
Kyselina zoledronová 4 mg (N=86)
45,3 % (p=0,104)
82,6 % (p=0,005)*
88,4 % (p=0,002)*
Kyselina zoledronová 8 mg (N=90)
55,6 % (p=0,021)*
83,3 % (p=0,010)*
86,7 % (p=0,015)*
Pamidronát 90 mg (N=99)
33,3 %
63,6 %
69,7 %
*Hodnoty p ve srovnání s pamidronátem.
Medián doby k dosažení normální koncentrace kalcia byl 4 dny. Medián doby do relapsu (opakované zvýšení hladiny kalcia v séru korigované na albumin ≥ 2,9 mmol/l) činil u pacientů léčených kyselinou zoledronovou 30 až 40 dnů proti 17 dnům u pacientů léčených pamidronátem 90 mg (hodnoty p: 0,001 pro 4 mg a 0,007 pro 8 mg). Mezi dvěma dávkami kyseliny zoledronové nebyl nalezen statisticky významný rozdíl.
V klinických studiích bylo 69 pacientů s relapsem nebo refrakterních na počáteční léčbu (kyselina zoledronová 4 mg, 8 mg nebo pamidronát 90 mg) přeléčeno 8 mg kyseliny zoledronové. Odpověď u těchto pacientů činila přibližně 52 %. Vzhledem k tomu, že tito pacienti byli přeléčeni pouze dávkou 8 mg kyseliny zoledronové, nejsou k dispozici údaje umožňující srovnání s dávkou 4 mg.
V klinických studiích provedených u pacientů s hyperkalcemií vyvolanou nádorovým onemocněním (TIH) byl celkový bezpečnostní profil u všech 3 léčených skupin (kyselina zoledronová 4 a 8 mg a pamidronát 90 mg) podobný v typech i závažnosti.
Pediatrická populace
Výsledky klinických studií v léčbě těžké formy osteogenesis imperfecta u pediatrických pacientů ve věku 1 až 17 let
Účinky intravenózně podávané kyseliny zoledronové při léčbě pediatrických pacientů (ve věku 1 až 17 let) s těžkou formou osteogenesis imperfecta (typ I, III a IV) byly srovnány s intravenózně podávaným pamidronátem v jedné mezinárodní, multicentrické, randomizované otevřené studii, která hodnotila 74 pacientů ve skupině s kyselinou zoledronovou a 76 pacientů ve skupině s pamidronátem. Doba léčby ve studii byla 12 měsíců, léčbě předcházelo 4-9týdenní screeningové období, během něhož byl doplňkově podáván po dobu nejméně 2 týdnů vitamin D a kalcium v elementární formě. V klinickém programu byla pacientům ve věku 1 až < 3 roky podána jednou za 3 měsíce dávka 0,025 mg/kg kyseliny zoledronové (až do maximální jednotlivé dávky 0,35 mg) a pacientům ve věku 3-17 let bylo jednou za 3 měsíce podáno 0,05 mg/kg kyseliny zoledronové (až do maximální jednotlivé dávky 0,83 mg). Byla provedena pokračovací studie, jejímž cílem bylo hodnocení dlouhodobé celkové a renální bezpečnosti kyseliny zoledronové podávané jednou nebo dvakrát ročně v průběhu 12měsíční pokračovací léčby u dětí, které dokončily 1 rok léčby kyselinou zoledronovou nebo pamidronátem v základní studii.
Primárním cílovým parametrem této studie bylo zjištění procentuální změny oproti výchozímu stavu kostní denzity bederní páteře (BMD) po 12 měsících léčby. Očekávané účinky léčby na BMD byly podobné, ale koncepce studie nebyla dostatečně robustní, aby prokázala obdobnou účinnost (non-inferioritu) kyseliny zoledronové. Především nedošlo k jasnému prokázání účinnosti na výskyt fraktur nebo bolesti. Nežádoucí účinky ve formě fraktur dlouhých kostí dolních končetin byly hlášeny cca u 24 % (femur) a 14 % (tibia) pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta léčených kyselinou zoledronovou oproti 12 % a 5 % pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta léčených pamidronátem, a to bez ohledu na typ onemocnění a kauzalitu. Souhrnný výskyt fraktur u pacientů léčených kyselinou zoledronovou a pamidronátem byl však srovnatelný: 43 % (32/74) vs 41 % (31/76). Interpretace rizika fraktur je ztížena skutečností, že fraktury jsou častým jevem u pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta a jsou součástí průběhu tohoto onemocnění.
Typ nežádoucích účinků zjištěných u této populace byl podobný účinkům dříve zjištěným u dospělých pacientů s pokročilými malignitami ovlivňujícími kosti (viz bod 4.8). Nežádoucí účinky řazené podle četností jsou uvedené v tabulce 6. Je použita následující obvyklá klasifikace: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až <1 /1000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Tabulka 6: Nežádoucí účinky zjištěné u pediatrických pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta1
Poruchy nervového systému
Časté:
Bolest hlavy
Srdeční poruchy
Časté:
Tachykardie
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté:
Nasofaryngitida
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté:
Časté:
Zvracení, nauzea
Bolest břicha
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pohybové tkáně
Časté:
Bolest končetin, artralgie, muskuloskeletální bolest
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté:
Časté:
Pyrexie, únava
Reakce akutní fáze, bolest
Vyšetření
Velmi časté:
Časté:
Hypokalcemie
Hypofosfatemie
1 Nežádoucí účinky s četností < 5 % byly zhodnoceny z medicínského hlediska a bylo prokázáno, že tyto případy odpovídají dobře známému bezpečnostnímu profilu kyseliny zoledronové (viz bod 4.8).
U pediatrických pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta se zdá být použití kyseliny zoledronové ve srovnání s pamidronátem spojené s výraznějším rizikem reakce akutní fáze, hypokalcemie a neobjasněné tachykardie, ale tento rozdíl se snižuje po následných infuzích.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s kyselinou zoledronovou u všech podskupin pediatrické populace při léčbě hyperkalcemie vyvolané nádorovým onemocněním a prevenci kostních příhod u pacientů s pokročilou formou nádorového onemocnění postihujícího kosti (informace o pediatrickém použití viz bod 4.2).
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)