| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: antihypertenzivum, antagonista angiotenzinu II
ATC kód: C09CA01
Losartan, který patří do nové skupiny antihypertenziv, je účinným, syntetickým, perorálním antagonistou receptoru angiotenzinu II. Angiotensin II, což je účinný vasokonstriktor, je aktivním hormonem renin/angiotensinového systému a důležitou determinantou patofyziologie hypertenze. Angiotensin II rovněž stimuluje proliferaci buněk hladkého svalstva. Angiotenzin II se váže na AT1 receptor, který se nachází v mnoha tkáních (např. hladké svaly cév, nadledviny, ledviny a srdce), a vyvolává některé důležité biologické reakce, včetně vazokonstrikce a uvolňování aldosteronu. AT2 receptory nejsou losartanem blokovány.
Jak losartan, tak jeho farmakologicky aktivní metabolit se váže selektivně na AT1 receptor. Losartan ani jeho aktivní metabolit nemají agonistické účinky. Losartan se neváže ani neblokuje ostatní receptory hormonů, ani iontové kanály, které jsou důležité pro kardiovaskulární regulaci. Losartan se liší od ACE inhibitorů tím, že nepotlačuje ACE (kininázu II), což je enzym, který je odpovědný za rozklad bradykininu.
V klinických studiích podávání losartanu jednou denně pacientům s mírnou až středně těžkou hypertenzí způsobilo statisticky významné snížení systolického a diastolického krevního tlaku; ve studii trvající jeden rok byl antihypertenzivní účinek zachován. Měření krevního tlaku jako minimum (za 24 hodiny po podání losartanu) proti maximu (5-6 hodin po podání) ukázalo relativně stabilní snížení krevního tlaku po dobu 24 hodin. Antihypertenzivní účinek působil paralelně s přirozeným 24hodinovým rytmem. Snížení krevního tlaku ke konci dávkovacího intervalu představovalo přibližně 50-80 % účinku zjištěného za 5-6 hodin po aplikaci. Ačkoli losartan významně snížil krevní tlak, neměl klinicky významný účinek na tepovou frekvenci. Losartan je účinný u žen i mužů, u mladších (< 65 let) i starších (≥ 65 let) pacientů s hypertenzí. Pacienti černé pleti se vyznačují v průměru nižší odpovědí na monoterapii losartanem než ostatní pacienti.
Ve studii, navržené speciálně pro posouzení výskytu kašle u nemocných léčených losartanem ve srovnání s nemocnými léčenými ACE inhibitory, byl výskyt kašle, hlášený nemocnými, kteří byli léčeni losartanem nebo hydrochlorothiazidem, podobný, a byl značně nižší, než u nemocných léčených ACE inhibitorem lisinoprilem. V navazujících studiích nebyl u pacientů, kterým byl podáván losartan, zaznamenán výskyt kašle.
Ve studii provedené na nediabetických hypertonicích s proteinurií se při léčbě losartanem značně snížila proteinurie. To bylo spojeno se snížením krevního tlaku a filtrační frakce, zatímco glomerulární filtrace zůstávala na stejné úrovni.
Losartan obecně způsobuje mírný pokles hladiny kyseliny močové v séru, která přetrvává při dlouhodobé terapii.
Losartan nepůsobí na autonomní reflexy a nepůsobí trvale na plazmatický noradrenalin.
U pacientů se selháním levé komory navodily dávky losartanu 25 mg a 50 mg účinky vyznačující se zvýšením srdečního indexu a poklesem plicního kapilárního tlaku v zaklínění (capillary wedge pressure), systémové cévní rezistence, střední hodnoty systémového arteriálního tlaku a rychlosti srdeční akce a snížením cirkulujících hladin aldosteronu a noradrenalinu. Výskyt hypotenze byl u těchto pacientů se selháním srdce závislý na dávce.
Studie LIFE
Studie LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) byla randomizovaná, dvojitě slepá studie u 9193 hypertoniků ve věku 55 až 80 let s elektrokardiograficky dokumentovanou hypertrofií levé komory. Pacienti byli randomizováni do skupin s 50 mg losartanu anebo s 50 mg atenololu jednou denně. Jestliže nebylo dosaženo cílového krevního tlaku (< 140/90 mmHg), přidal se nejdříve hydrochlorothiazid (12,5 mg), a pokud to bylo třeba, dávka losartanu anebo atenololu se pak zvyšovala až na 100 mg jednou denně. Další antihypertenziva s výjimkou inhibitorů ACE, antagonistů angiotenzinu II a beta-sympatolytik se přidávala, pokud to bylo nutné pro dosažení cílového krevního tlaku.
Primární složený klinický ukazatel pro konečné hodnocení byly kombinované hodnoty kardiovaskulární morbidity a mortality, měřené snížením kombinace incidence kardiovaskulárního úmrtí, iktu a infarktu myokardu. Krevní tlak byl snížen v obou skupinách na podobné hodnoty. Systolický krevní tlak byl snížen s významným rozdílem (1,7 mmHg) ve prospěch losartanu a u diastolického krevního tlaku nebyl prokázán významný rozdíl (1,7 mmHg) ve prospěch atenololu. U pacientů, kteří dosáhli primárního kombinovaného ukazatele, terapie losartanem vedla ke snížení rizika z 13 % na 11 % (relativní snížení rizika o 13,0 %, p = 0,021, 95% interval spolehlivosti 0,77-098) ve srovnání s atenololem. Terapie losartanem snížila riziko iktu ze 7 % na 5 % (relativní snížení rizika o 25 %, p = 0,001) ve srovnání s atenololem. Incidence kardiovaskulárních úmrtí a infarktů myokardu se v obou skupinách významně nelišily.
U pacientů léčených losartanem byly významně více sníženy EKG ukazatelé levé ventrikulární hypertrofie v porovnání s pacienty léčenými atenololem. Losartan byl dobře snášen. Nejčastějšími nežádoucími účinky spojenými s léčivým přípravkem byly točení hlavy, astenie/únava a vertigo. U pacientů léčených losartanem byly nežádoucí účinky jako bradykardie, studené končetiny a sexuální dysfunkce zaznamenány významně méně často než u pacientů, kterým byl podáván atenolol. Točení hlavy bylo nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem (losartan 16 % a atenolol 15 %). Ukončení terapie z důvodu nežádoucích účinků vyvolaných léčivým přípravkem bylo významně méně časté u skupiny pacientů léčených losartanem než u skupiny léčené atenololem. Ve studii LIFE byla mezi pacienty původně bez diabetu nižší četnost výskytu nových případů diabetes mellitus u pacientů léčených losartanem v porovnání s pacienty léčenými atenololem (242 pacientů versus 320 pacientů, p<0,001).
Rasa: Ve studii LIFE bylo u černošských pacientů léčených atenololem nižší riziko, že budou stiženi primárním složeným kritériem, než u černošských pacientů léčených losartanem. Nízký počet pacientů černé pleti účastnících se studie (6 %) nicméně umožňuje pouze omezené závěry.
Studie RENAAL
Ve studii RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan) sledující 1 513 diabetiků typu 2 s proteinurií s průměrnou dobou sledování 3,4 roku výsledky ukázaly, že léčba losartanem (327 pacientů) ve srovnání s placebem (359 pacientů) vedla k relativnímu snížení rizika o 16,1 % (95% CI 2.3% - 2.7%) z hlediska primárního kombinovaného ukazatele (zdvojnásobení koncentrace kreatininu v séru, konečného stadia poškození ledvin anebo úmrtí). Proteinurie byla definována poměrem albumin:kreatinin v moči > 25mg/mmol, anebo vylučováním proteinů močí > 500 mg/24 h při koncentraci kreatininu v séru 115-265 mikromolů/l (nižší limit 133 mikromolů/l byl použit u pacientů o hmotnosti vyšší než 60 kg).
Studie byla navržena tak, aby obě léčené skupiny (losartan vs placebo, v obou skupinách byla jako doplňková léčba povolena další antihypertenziva kromě ACE inhibitorů a antagonistů angiotensinu II) dosáhly stejného snížení krevního tlaku. Ve skupině léčené losartanem výsledky také ukázaly významné snížení rizika zvýšení koncentrace sérového kreatininu na dvojnásobek (25,3% [7.8%-39.4%]) a snížení rizika vývoje konečného stadia renálního onemocnění (28,6% [11.5%-42.4%]). V celkové mortalitě bez přihlédnutí k příčinám nebyl mezi oběma skupinami významný rozdíl. Pokud jde o sekundární ukazatele, výsledky ukázaly průměrné snížení proteinurie o 34,3 % ve skupině léčené losartanem (95% CI: 28.6%, 39.5%) po dobu průměrně 3,4 let.
Dětská hypertenze
Antihypertenzivní účinek losartanu byl prokázán v klinické studii, do které bylo zařazeno 177 dětských hypertoniků ve věku od 6 do 16 let, s tělesnou hmotností ≥ 20 kg a s glomerulární filtrací ≥ 30 ml/min/1,73 m2. Pacienti s tělesnou hmotností ≥ 20 kg až < 50 kg dostávali buď 2,5 mg nebo 25 mg nebo 50 mg losartanu denně, a pacienti s hmotností ≥ 50 kg dostávali buď 5 mg, nebo 50 mg nebo 100 mg losartanu denně. Ke konci třetího týdne podávání losartanu jednou denně byla minimální hodnota krevního tlaku snížena v závislosti na dávce.
Vcelku se zde projevila odpověď na dávku. Vztah mezi odpovědí a dávkou byl velmi zřetelný u skupiny s nízkou dávkou v porovnání se skupinou se středně silnou dávkou (I. období: -6,2 mmHg vs. -11,65 mmHg), ale byl mírnější při porovnání skupiny se středně silnou dávkou se skupinou s vysokou dávkou (I. období: -11,65 mmHg vs. -12,21 mmHg). Nezdálo se však, že by nejnižší studované dávky, 2,5 a 5 mg – odpovídající průměrné denní dávce 0,07 mg/kg – představovaly důslednou antihypertenzivní terapii.
Tyto výsledky byly potvrzeny během II. období studie, kdy pacienti byli po třech týdnech léčby randomizováni do skupin pokračujících v léčbě losartanem nebo placebem. Rozdíl ve zvýšení krevního tlaku v porovnání s placebem byl nejvýraznější ve skupině se středně silnou dávkou (6,70 mmHg středně silné dávky vs. 5,38 mmHg vysoké dávky). Vzestup minimálního diastolického krevního tlaku byl však v každé skupině u pacientů léčených placebem a u pacientů pokračujících v léčbě losartanem v nejnižší dávce, že nejnižší dávka nemá významný antihypertenzivní účinek v žádné ze sledovaných skupin.
Dlouhodobé účinky losartanu na růst, pubertu a celkový vývoj studovány nebyly. Také nebyla určena účinnost antihypertenzivní terapie losartanem v dětství na snížení kardiovaskulární morbidity a mortality.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)