| salt:hasText
| - Galantamin je alkalická sloučenina s ionizační konstantou (pKa 8,2), slabě lipofilní s rozdělovacím koeficientem (Log P) n-oktanol/tlumivý roztok (pH 12) 1,09. Rozpustnost ve vodě (pH 6) činí 31 mg/ml. Galantamin má tři chirální centra; S, R, S-forma se vyskytuje přirozeně. Galantamin je parciálně metabolizován různými cytochromy, zejména CYP2D6 a CYP3A4. Některé z metabolitů vytvářených během degradace galantaminu se in vitro jevily aktivními, avšak in vivo byly shledány nedůležitými.
Obecná charakteristika galantaminu
Absorpce
Absolutní biologická dostupnost galantaminu je vysoká, 88,5 ± 5,4 %. Galantamin tobolky s prodlouženým uvolňováním jsou bioekvivalentní s rozpustnými tabletami s okamžitým uvolňováním při dávkování dvakrát denně v parametrech AUC24hod a Cmin. Hodnoty Cmax je dosaženo za 4,4 hodiny a je přibližně o 24 % nižší než u tablet. Strava nejeví významný účinek na AUC u tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním. Cmax byla zvýšena přibližně o 12 % a tmax zvýšen přibližně o 30 minut, pokud byly tobolky užívány po jídle. Tyto změny však pravděpodobně nejsou klinicky významné.
Distribuce
Střední distribuční objem je 175 l. Vazebnost na plazmatické bílkoviny je nízká, 18 %.
Metabolismus
Až 75 % galantaminu je eliminováno metabolizací. Ve studiích in vitro bylo prokázáno, že CYP2D6 se podílí na tvorbě O-desmethylgalantaminu a CYP3A4 na tvorbě N-oxid-galantaminu. V hodnotách vylučování celkové radioaktivity v moči a ve stolici nebyl mezi rychlými a pomalými metabolizátory CYP2D6 pozorován rozdíl. V plazmě jedinců s pomalým i rychlým metabolismem představovaly nezměněný galantamin a jeho glukuronid hlavní zdroj radioaktivity vzorku. V plazmě pomalých i rychlých metabolizátorů nebylo možno po jednorázové dávce zjistit žádný z aktivních metabolitů galantaminu (norgalantamin, O-desmethylgalantamin a O-desmethyl-norgalantamin) v jejich nekonjugované formě. Norgalantamin byl zjistitelný v plazmě pacientů po opakovaném podání, nedosahoval však více než 10 % hladiny galantaminu. Pokud jde o hlavní formy lidského cytochromu P450, byl ve studiích in vitro prokázán velmi nízký inhibiční potenciál galantaminu.
Eliminace
Eliminace plazmatických koncentrací galantaminu je biexponenciální, s výsledným poločasem přibližně 8 - 10 hod u zdravých jedinců. Typická clearance po perorálním podání je u cílové populace přibližně 200 ml/min s individuální 30 % variabilitou odvozenou z analýzy populace s tabletami s okamžitým uvolňováním. Sedm dní po jednorázové perorální dávce 4 mg 3H-galantaminu bylo 90 - 97 % radioaktivity zjištěno v moči a 2,2 - 6,3 % ve stolici. Po intravenózní infúzi a perorálním podání se 18 - 22 % dávky vyloučilo jako galantamin v nezměněné podobě do moči během 24 hodin, renální clearance činila přibližně 68,4 ± 22,0 ml/min, což představuje 20 - 25 % celkové plazmatické clearance.
Závislost na dávce
Farmakokinetika galantaminu tobolek s prodlouženým uvolňováním je závislá na dávce v dávkovacím rozmezí od 8 mg do 24 mg ve starších a mladších věkových skupinách.
Charakteristika u pacientů
Výsledky klinických studií svědčí o tom, že plazmatické koncentrace galantaminu u pacientů s Alzheimerovou chorobou jsou o 30 - 40 % vyšší než u zdravých mladých jedinců, především vzhledem k pokročilému věku a snížené funkci ledvin. Z farmakokinetické analýzy vyplývá, že clearance je u žen o 20 % nižší než u mužů. Clearance galantaminu u pomalých metabolizátorů CYP2D6 je přibližně o 25 % nižší než u rychlých metabolizátorů, bimodalita se však u populace nevyskytuje. Z toho důvodu nemá způsob metabolismu u běžné populace klinický význam.
Farmakokinetika galantaminu u osob s mírnou poruchou jaterních funkcí (stupeň 5 - 6 dle Child-Pugh klasifikace) byla srovnatelná s farmakokinetikou zdravých jedinců. U pacientů se středně těžkou poruchou jaterních funkcí (stupeň 7 - 9 dle Child-Pugh klasifikace) byly hodnoty AUC a poločasu galantaminu zvýšeny přibližně o 30 % (viz bod 4.2).
Eliminace galantaminu klesá s klesající kreatininovou clearance, jak vyplývá za studie u jedinců s narušenými ledvinovými funkcemi. Ve srovnání s pacienty s Alzheimerovou chorobou nejsou vrcholové a střední plazmatické hladiny zvýšeny u pacientů s kreatininovou clearance ≥ 9 ml/min. Z tohoto důvodu se neočekává zvýšení výskytu nežádoucích účinků a není zapotřebí úpravy dávkování (viz bod 4.2).
Vztah farmakokinetika/farmakodynamika
V rozsáhlé studii fáze III při dávkovacím režimu 12 a 16 mg 2x denně nebyla pozorována zjevná korelace mezi průměrnými plazmatickými koncentracemi a parametry účinnosti (tj. změnami v ADAS-Cog/11 a CIBIC-plus v 6. měsíci).
Plazmatické koncentrace u pacientů se synkopami se pohybovaly ve stejném rozmezí jako u ostatních pacientů při témže dávkování.
Ukázalo se, že výskyt nevolnosti koreluje s vyššími plazmatickými koncentracemi (viz bod 4.5).
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)