| salt:hasText
| - Absorpce
Absorpce azathioprinu je nekompletní a proměnlivá. Medián (rozmezí) absolutní biodostupnosti 6- MP po podání azathioprinu 50 mg je 47 % (27–80 %). Objem resorpce azathioprinu je podobný v celém gastrointestinálním traktu, včetně žaludku, jejuna, a caeka. Objem resorpce 6-MP po podání azathioprinu je však proměnlivý a v jednotlivých oddílech gastrointestinálního traktu se resorpce liší. Největší objem resorpce je v jejunu, pak v žaludku a nejmenší v caeku.
Ačkoli nebyly provedeny studie vlivu jídla na azathioprin, byly provedeny farmakokinetické studie s 6-MP, které jsou relevantní i pro azathioprin. Průměrná relativní biodostupnost 6MP byla po podání s jídlem a mlékem přibližně o 26 % nižší v porovnání s podáním měření na lačno přes celou noc. 6-MP není v mléce stabilní z důvodu přítomnosti xanthinoxidázy (30 % degradace během 30 minut) (viz Farmakokinetické vlastnosti: Metabolizmus). Azathioprin se nesmí podávat alespoň 1 hodinu před a 3 hodiny po jídle a mléku (viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání).
Po perorálním podání je Imuran velmi rychle resorbován z trávicího traktu.
Distribuce
Distribuční objem azathioprinu v ustáleném stavu ( volume of distribution at steady state , Vdss) není znám. Průměrná (± SD) hodnota Vdss pro 6MP je 0,9 (±0,8) l/kg, odhad však může být podhodnocen, protože 6MP se vylučuje v celém těle (a ne jenom v játrech).
Koncentrace 6MP v mozkomíšním moku (CSF) jsou po i.v. nebo perorálním podání 6-MP nízké nebo zanedbatelné.
Distribuce v tkáních je rovnoměrná. 6-MP snadno přestupuje přes buněčné membrány a uvnitř buněk je metabolizován na větší počet purinových thioanalogů včetně kyseliny thioinosinolové, která je hlavním aktivním nukleotidem.
Metabolizmus
Azathioprine se in vivo rychle štěpí glutathion-S-transferázou na 6-MP a na methylnitroimidazolovou část. 6-MP rychle proniká buněčnými membránami a je extenzivně metabolizován mnoha vícestupňovými cestami na aktivní a neaktivní metabolity Žádný enzym nepřevládá. Jelikož jde o komplexní metabolizmus, inhibce jednoho enzymu neobjasňuje všechny případy nedostatku účinnosti nebo výrazné myelosuprese. Predominantní enzymy odpovědné za metabolizmus 6-MP nebo štěpení jeho metabolitů jsou: polymorfní enzym thiopurin-S-methyltransferáza (TPMT) (viz Zvláštní upozornění a opatření pro použití: Sledování a Interakce s jinými léčivými přípravky: Aminosalicyláty), xanthinoxidáza (viz Interakce s jinými léčivými přípravky: Allopurinol/oxipurinol/thiopurinol a Farmakokinetické vlastnosti: Resorpce), inosin monofosfát dehydrogenáza (IMPDH) (viz Interakce s jinými léčivými přípravky: Ribavirin) a hypoxanthinguanin fosfribosyltransferáza (HPRT). Další enzymy zapojené do tvorby aktivních a neaktivních metabolitů jsou: guanosin monofosfátsynthetáza (GMPS, která tvoří TGN) a inosintrifosfátpyrofosfatáza(ITPáza). Azathioprin sám je metabolizován aldehydoxidázou na 8-hydroxyazathioprin, který může být aktivní. Existuje řada neaktivních metabolitů, které se tvoří jinými cestami.
Existuje důkaz, že polymorfizmus v genech kódujících různé systémy enzymů souvisejících s metabolizmem azathioprinu může predikovat nepříznivé účinky v souvislosti s léčbou azathioprinem.
Thiopurin- Smethyltransferáza (TPMT)
Aktivita TPMT inverzně souvisí s koncentrací erythrocytových thioguaninových nukleotidů derivovaných z 6-MP, pričemž vyšší koncentrace tioguaninových nukleotidů způsobují vyšší pokles počtu bílých krvinek a neutrofilů. U jedinců s deficitem TPMT se vytvářejí velmi vysoké koncentrace cytotoxických thioguaninových nukleotidů.
Genotypové testování může určit alelický vzor pacienta. V současnosti jsou 3 allely – TPMT*2, TPMT*3A a TPMT*3C – odpovědné za 95 % jedinců se sníženou hladinou aktivity TPMT. Asi 0,3 % (1:300) pacientů má nefunkční alely (homozygotně-deficientní) genu TPMT a mají malou nebo nedetekovatelnou aktivitu enzymu. Přibližně 10 % pacientů má jeden TPMT nefunkční alel (heterozygotní) vedoucí k nízké nebo střední aktivitě TPMT a 90 % jedinců má normální aktivitu TPMT s dvěma funkčními alelami. Může se vyskytovat malá skupina asi 2 % jedinců majících velmi vysokou aktivitu TPMT. Fenotypové testování stanovuje hladinu thiopurinových nukleotidů nebo aktivitu TPMT v červených krvinkách, což může mít rovněž informativní význam (viz Zvláštní upozornění a opatření pro použití).
Konverze
Rychlost konverze je u jednotlivých pacientů odlišná. Nukleotidy neprocházejí buněčnou membránou, a proto necirkulují v tělesných tekutinách.
Aktivita methylnitroimidazolového zbytku není dosud zcela přesně definována, ačkoli se zdá, že se v některých orgánech objevuje modifikace aktivity azathioprinu ve srovnání s 6-MP.
Stanovení plazmatických koncentrací azathioprinu či 6-MP nemá pro posouzení účinnosti nebo toxicity těchto látek žádný význam.
Eliminace
Po perorálním podání 100 mg 35S-azathioprinu se po 24 hodinách vyloučilo 50 % radioaktivity do moči a 12 % do stolice. V moči byl vyloučen v podobě svého hlavního neaktivního oxidativního metabolitu kyseliny močové. Méně než 2 % se vyloučily do moče jako azathioprin nebo 6-MP. Azathioprin měl vysokou míru vylučování s celkovou clearance větší než 3 l/min u normálních dobrovolníků. Údaje o renální clearance nebo poločasu azathioprinu nejsou k dispozici. Renální clearance 6-MP a poločas 6-MP jsou 191 ml/min/m2, resp.0,9 hod.
Zvláštní populace pacientů
Starší pacienti
Se staršími pacienty nebyly prováděny žádné zvláštní studie (viz Dávkování a způsob podání).
Děti s nadváhou
V klinické studii v USA bylo rozděleno 18 dětí (ve věku 3 až 14 let) do dvou skupin; buď s hmotností v poměru k výšce větší nebo menší než 75. percentil. Každé dítě bylo na udržovací terapii 6-MP a dávkování se vypočítávalo na základě jejich celkoho povrchu těla. Průměrná hodnota AUC (0-) 6-MP ve skupině nad 75. percentilem byla 2,4krát nižší než ve skupině pod 75. percentilem. Z tohoto důvodu by měly děti s nadváhou dostávat dávky azathioprinu na horní hranici rozmezí a doporučuje se pečlivě sledovat odpověď na léčbu (viz Dávkování a způsob podání).
Zhoršená funkce ledvin
Studie s azathioprinem neprokázaly žádný rozdíl farmakokinetických vlastností 6MP u uremických pacientů v porovnání s pacienty po transplantaci ledvin. Jelikož existují nějaké informace o aktivních metabolitech azathioprinu u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin, mělo by se zvážit snížení dávkování u těchto pacientů (viz Dávkování a způsob podání).
Azathioprin a/nebo jeho metabolity se vylučují hemodialýzou; během 8hodinové dialýzy se vyloučí asi 45 % radioaktivních metabolitů.
Zhoršená funkce jater
Byla provedena studie s azathioprinem ve třech skupinách pacientů po transplantaci ledvin: jedna skupina pacientů bez jaterního onemocnění, jedna skupina pacientů se zhoršenou funkcí jater (bez cirhózy) a jedna skupina pacientů se zhoršenou funkcí jater a s cirhózou. Studie prokázala, že vystavení účinku 6-merkaptopurinu bylo 1,6krát vyšší u pacientů se zhoršenou funkcí jater (bez cirhózy) a 6krát vyšší u pacientů se zhoršenou funkcí jater a s cirhózou v porovnání s pacienty bez jaterního onemocnění. Proto by se u pacientů se zhoršenou funkcí jater mělo zvážit snížení dávkování (viz Dávkování a způsob podání).
Bez ohledu na to, zda je 6-MP podán přímo či zda se tvoří in vivo z azathioprinu, vylučuje se do moče v podobě svého hlavního neaktivního oxidativního metabolitu (kyseliny thiomočové). Tato oxidace je zprostředkována xantinoxidázou, enzymem, který je blokován allopurinolem.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)