| salt:hasText
| - Farmakokinetika kapecitabinu byla hodnocena v rozmezí dávek 502-3514 mg/m2/den. Parametry kapecitabinu, 5´-deoxy-5-fluorocytidinu (5´-DFCR) a 5´-deoxy-5-fluorouridinu (5´-DFUR) měřené 1. a 14. den byly obdobné. AUC 5-FU byla o 30-35% vyšší 14. den. Vzhledem k nelineární farmakokinetice účinného metabolitu vede redukce dávek kapecitabinu ke snížení systémové expozice 5-FU více než proporcionálně vzhledem k dávce.
Absorpce : po perorálním podání je kapecitabin rychle a rozsáhle absorbován s následnou výraznou konverzí na metabolity 5´-DFCR a 5´-DFUR. Podávání zároveň s jídlem snižuje míru absorpce kapecitabinu, což však vede pouze k malému ovlivnění AUC 5´- DFUR a AUC následného metabolitu 5-FU. Čtrnáctý den při podávání dávek 1250 mg/m2 po jídle byly vrcholové plazmatické koncentrace (Cmax v μg/ml) pro kapecitabin, 5´- DFCR, 5´-DFUR, 5-FU a FBAL 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 a 5,46. Čas k dosažení vrcholové plazmatické koncentrace (Tmax v hodinách) byl 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 a 3,34. AUC0-∞ v μg/h/ml byla 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 a 36,3.
Vazba na bílkoviny : ve studiích in vitro s lidskou plazmou bylo prokázáno, že se kapecitabin, 5´-DFCR, 5´-DFUR a 5 -FU váží z 54%, 10%, 62% a 10% na plazmatické bílkoviny, zejména na albumin.
Metabolizmus : kapecitabin je nejdříve metabolizován hepatální karboxylesterázou na 5´-DFCR, který je dále přeměňován na 5´-DFUR cytidindeaminázou lokalizovanou zejména v játrech a nádorových tkáních. K další katalytické aktivaci 5´-DFUR dochází pomocí thymidinfosforylázy (ThyPase). Enzymy podílející se na katalytické aktivaci se nacházejí v nádorových tkáních, ale v menší míře též ve tkáních nenádorových. Postupná enzymatická biotransformace kapecitabinu na 5-FU vede k vyšším koncentracím v nádorových tkáních. Zdá se, že u kolorektálního karcinomu je tvorba 5-FU nejvíce lokalizována do nádorových stromálních buněk. Po perorálním podání kapecitabinu pacientům s kolorektálním karcinomem byl poměr koncentrace 5-FU v kolorektálním karcinomu ke koncentraci 5-FU v přilehlých tkáních 3,2 (rozmezí 0,9-8,0). Poměr koncentrace 5-FU v nádoru ke koncentraci v plazmě byl 21,4 (rozmezí 3,9 - 59,9, n=8), zatímco poměr koncentrace 5-FU ve zdravých tkáních ke koncentraci v plazmě byl 8,9 (rozmezí 3-25,8, n=8). Měřením aktivity thymidinfosforylázy bylo zjištěno, že je tato aktivita 4x vyšší v primárním kolorektálním nádoru než v přilehlých nenádorových tkáních. Na základě imunohistochemických studií se zdá být thymidinfosforyláza z největší části lokalizována v buňkách nádorového stromatu.
5-FU je dále katabolizován enzymem dihydropyrimidindehydrogenázou (DPD) na mnohem méně toxický dihydro-5-fluorouracil (FUH2). Dihydropyrimidináza štěpí pyrimidinový kruh za vzniku 5- ß fluoro-ureidopropionové kyseliny (FUPA). Nakonec ß-ureido-propionáza rozkládá FUPA na α-fluoro-ß-alanin (FBAL), který je vylučován močí. Aktivita dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD) je omezujícím faktorem. Deficit DPD může vést ke zvýšené toxicitě kapecitabinu (viz body 4.3 a 4.4).
Eliminace : eliminační poločas (t½ v hodinách) kapecitabinu, 5´-DFCR, 5´-DFUR, 5 -FU a FBAL byl 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 resp. 3,23. Kapecitabin a jeho metabolity jsou vylučovány v převládající míře močí; 95,5% podané dávky kapecitabinu je nalezeno v moči. Vylučování stolicí je minimální (2,6%). Hlavním metabolitem vyloučeným do moči je FBAL, který představuje 57% podané dávky.
Asi 3% podané dávky se vyloučí močí v nezměněné formě.
Kombinovaná léčba: studie fáze I hodnotící vliv kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu nebo paklitaxelu a naopak neprokázaly žádný účinek kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu ani paklitaxelu (Cmax a AUC) a taktéž žádný účinek docetaxelu nebo paklitaxelu na farmakokinetiku 5´-DFRUR.
Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů : u 505 pacientů s kolorektálním karcinomem po léčbě kapecitabinem v dávce 1250 mg/m2 2x denně byla provedena farmakokinetická analýzy. Pohlaví, přítomnost nebo absence jaterních metastáz před léčbou, stav výkonnosti dle Karnofského, celkový bilirubin, sérový albumin, AST ani ALT neměly statisticky významný vliv na farmakokinetiku 5´-DFUR, 5-FU a FBAL.
Pacienti s jaterním poškozením v důsledku metastáz v játrech : podle farmakokinetických studií u pacientů s karcinomem a s mírným až středně závažným jaterním poškozením v důsledku jaterních metastáz může biologická dostupnost kapecitabinu a expozice 5-FU vzrůstat ve srovnání s pacienty bez jaterního poškození. Nejsou žádné farmakokinetické údaje týkající se použití u pacientů s těžkým jaterním poškozením.
Pacienti s renálním poškozením : ve farmakokinetických studiích u pacientů s karcinomem a s mírným až těžkým renálním poškozením nebyl prokázán vliv clearance kreatininu na farmakokinetiku intaktní látky a 5-FU. Bylo zjištěno, že clearance kreatininu ovlivňuje systémovou expozici 5´- DFUR (35% zvýšení AUC při snížení clearance kreatininu o 50%) a FBAL (114% zvýšení AUC při snížení clearance kreatininu o 50%). FBAL je metabolit bez antiproliferativní aktivity.
Starší pacienti : z populační farmakokinetické analýzy zahrnující pacienty různého věku (27-86 let) včetně 234 (46%) pacientů ve věku 65 let a starších vyplynulo, že věk nemá žádný vliv na farmakokinetiku 5´-DFUR a 5-FU. AUC pro FBAL se zvyšuje s věkem (při 20% zvýšení věku pacienta dochází k 15% zvýšení AUC pro FBAL). K tomuto zvýšení dochází pravděpodobně v důsledku změn renální funkce.
Etnické faktory : Hodnoty Cmaxma AUC kapecitabinu byly následně po perorálním podání v dávce 825 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů o 36% respektive 24% nižší u japonských pacientů (n=18) ve srovnání s hodnotami u pacientů bílé rasy (n=22). Japonští pacienti měli také o 25% nižší hodnoty Cmax a o 34% nižší hodnoty AUC FBAL než pacienti bílé rasy. Klinický význam těchto rozdílů je neznámý. K žádným významným odchylkám nedošlo v expozici vůči ostatním metabolitům (5´-DFCR, 5´-DFUR a 5-FU).
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)