| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: jiná cytostatika, topotekan
ATC-kod:L01XX17
Mechanismus účinku:
Cytostatická aktivita topotekanu spočívá v inhibici enzymu topoizomerázy I, který hraje důležitou roli při procesu replikace DNA tím, že uvolňuje torzní napětí molekuly DNA před místem větvení. Topotekan inhibuje topoizomerázu I stabilizací kovalentního komplexu mezi enzymem a štěpeným vláknem DNA, což je mezistupeň katalytického procesu. Inhibice topoizomerázy I topotekanem vede v buňce k indukci jednovláknových zlomů v DNA asociovaných s proteiny.
Klinická účinnost a bezpečnost:
Recidivující karcinomu ovárií
V porovnávací studii topotekanu a paklitaxelu u pacientek s karcinomem ovárií dříve léčených platinou, jako základní chemoterapií (n=112 a 114), četnost odpovědí (95%CI) byla 20,5% (13%,28%) oproti 14% (8%,20%) a střední doba do začátku progrese 19 týdnů oproti 15 týdnům (poměr rizika 0,7 [0,6;1,0]), pro topotekan a paklitaxel. Střední doba přežití byla 62 týdnů pro topotekan oproti 53 týdnům pro paklitaxel (poměr rizika 0,9[0,6;1,3]).
Četnost odpovědí v celém programu karcinomu ovarií (n=392, u všech dříve léčených cisplatinou nebo cisplatinou a paklitaxelem) byla 16%. V klinických studiích byla střední doba odpovědí 7,6-11,6 týdnů. U pacientek vzdorujících nebo relapsujících za 3 měsíce po léčbě cisplatinou (n= 186), rychlost odpovědi byla 10%.
Tyto údaje by měly být hodnoceny v souvislosti s celkovým bezpečnostním profilem léčivého přípravku a to zejména ve vztahu k hematologické toxicitě (viz bod 4.8).
Dodatečné retrospektivní analýzy byly vedeny na údajích z 523 pacientek s recidivujícím karcinomem vaječníků. Celkem bylo pozorováno 87 kompletních a částečných odpovědí, 13 z nich se objevily během 5 cyklu 5 a 6 a 3 se objevily po ukončení. U pacientek, kterým bylo aplikováno více než 6 cyklů léčby, 91% dokončilo studii, jak bylo plánováno a pouze 3% byly ukončeny pro nežádoucí účinky.
Recidivující SCLC
Ve fázi III klinické studie (studie 478) byl porovnáván perorální topotekan v kombinaci s nejvhodnější podpůrnou léčbou [BSC] [n=71] se samotnou BSC [n=70] u pacientů s recidivouí následujícím po léčbě první volby (střední doba do začátku progrese onemocnění [TTP] od ukončení léčby první volby: 84 dní pro perorální topotekan + BSC, 90 dní pro BSC) a u kterých nebyla opakovaná léčba intravenózními cytostatiky považována za vhodnou. Ve skupině užívající perorální topotekan v kombinaci s BSC došlo ke statisticky významnému zlepšení celkového přežití ve srovnání se skupinou užívající samotnou BSC (Log-rank p=0,0104). Neupravený poměr rizik činil pro skupinu užívající perorální topotekan plus BSC v porovnání se skupinou užívající samotnou BSC 0,64 (95% C.I.: 0,45; 0,90). Střední doba přežití u pacientů léčených topotekanem v kombinaci s BSC byla 25,9 týdnů [95% C.I. 18,3; 31,6] ve srovnání s 13,9 týdny [95% C.I. 11,1; 18,6] u pacientů užívajících samotnou BSC [p=0,0104].
Hlášení symptomů pacienty za použití nezaslepeného hodnocení prokázala konzistentní trend zlepšování symptomů pro perorální topotekan v kombinaci s BSC.
K posouzení účinnosti perorálního topotekanu ve srovnání s intravenózním topotekanem u pacientů, u kterých došlo k relapsu za ( 90 dnů po skončení jednoho předchozího chemoterapeutického režimu byly provedeny jedna studie fáze 2 (studie 065) a jedna studie fáze 3 (studie 396) (viz tabulka 1).
Hlášení symptomů pacienty při nezaslepeném hodnocení v obou těchto studiích prokázala, že je perorální i intravenózní léčba topotekanem spojena s podobným paliativním účinkem na symptomy u pacientů s relapsem SCLC reagujícím na léčbu.
Tabulka 1. Souhrn údajů týkajících se přežití, četnosti odpovědi a doby do začátku progrese onemocnění u pacientů s SCLC léčených perorálním topotekanem nebo intravenózním topotekanem
Studie 065
Studie 396
Perorální topotekan� (N=52)
Intravenózní topotekan� (N=54)
Perorální topotekan� (N=153)
Intravenózní topotekan� (N=151)
Střední doba přežití (týdny)
(95% CI)
32,3�
(26,3; 40,9)
25,1�
(21,1; 33,0)
33,0�
(29,1; 42,4)
35,0�
(31,0; 37,1)
Poměr rizik (95% CI)
0,88 (0,59; 1,31)
0,88 (0,7; 1,11)
Četnost odpovědi (%) (95% CI)
23,1�(11,6; 34,5)
14,8�(5,3; 24,3)
18,3�(12,2; 24,4)
21,9�(15,3; 28,5)
Rozdíl v četnosti odpovědi (95% CI)
8,3 (-6,6; 23,1)
-3,6 (-12,6; 5,5)
Střední doba do začátku progrese (týdny) (95% CI)
14,9�
(8,3; 21,3)
13,1�
(11,6; 18,3)
11,9�
(9,7; 14,1)
14,6�
(13,3; 18,9)
Poměr rizik (95% CI)
0,90 (0,60; 1,35)
1,21 (0,96; 1,53)
N = celkový počet léčených pacientů�CI = interval spolehlivosti
V další randomizované klinické studii fáze III srovnávající i.v. topotekan s cyklofosfamidem,
Adriamycinem (doxorubicinem) a vinkristinem (CAV) u pacientů s relapsem SCLC odpovídajícím na léčbu činila celková odpověď na léčbu 24,3% u skupiny užívající topotekan ve srovnání s 18,3% u skupiny dostávající CAV. Střední doba do začátku progrese onemocnění byla u obou skupin podobná (13,3 týdne, respektive 12,3 týdne). Střední doba přežití byla 25,0 týdnů u skupiny dostávající topotekan a 24,7 týdnů u skupiny dostávající CAV. Poměr rizika pro přežití po podání i.v. topotekanu vzhledem k podání CAV byl 1,04 (95% CI 0,78-1,40).
Míra odpovědi na léčbu topotekanem v kombinovaném programu léčby malobuněčného plicního karcinomu (n=480) u pacientů s relapsem onemocnění odpovídajícím na terapii první linie byla 20,2%. Střední doba přežití byla 30,3 týdnů (95% CI: 27,6, 33,4).
V populaci pacientů s refrakterním SCLC (neodpovídajícím na léčbu první linie) činila míra odpovědi na léčbu topotekanem 4,0%.
Karcinom děložního hrdla
V randomizované, srovnávací studii fáze III prováděné skupinou Gynaecological Oncology Group (GOG 0179) byl porovnáván topotekan + cisplatina (n = 147) s cisplatinou v monoterapii (n = 146) v léčbě histologicky potvrzeného perzistentního, rekurentního karcinomu děložního hrdla stadia IVB v případech, kdy kurativní chirurgická léčba a/nebo radioterapie nebyly považovány za vhodné. Topotekan s cisplatinou byly statisticky významně účinnější v ovlivnění celkového přežití oproti monoterapii cisplatinou po úpravě pro průběžné interim analýzy (Log-rank p = 0,033).
Výsledky studie GOG-0179
ITT populace
Cisplatina 50 mg/m2 den � 1 každých 21 dní
Cisplatina 50 mg/m2 den � 1 + Topotekan 0,75 mg/m2 � 3 dni každých 21 dní
Přežití (měsíce)
(n = 146)
(n = 147)
Medián (95% CI)
6,5 (5,8; 8,8)
9,4 (7,9; 11,9)
Poměr rizik (95% CI)
0,76 (0,59-0,98)
Log rank p-hodnota
0,033
Pacientky bez předchozího podání chemoradioterapie s cisplatinou
Cisplatina
Topotekan / Cisplatina
Přežití (měsíce)
(n = 46)
(n = 44)
Medián (95% CI)
8,8 (6,4; 11,5)
15,7 (11,9; 17,7)
Poměr rizik (95% CI)
0,51 (0,31; 0,82)
Pacientky po předchozím podáním chemoradioterapie s cisplatinou
Cisplatina
Topotekan / Cisplatina
Přežití (měsíce)
(n = 72)
(n = 69)
Medián (95% CI)
5,9 (4,7; 8,8)
7,9 (5,5; 10,9)
Poměr rizik (95% CI)
0,85 (0,59; 1,21)
U pacientek (n = 39), u kterých došlo k recidivě onemocnění během 180 dnů po chemoradioterapii s cisplatinou, byl medián přežití v podskupině léčeném topotekanem a cisplatinou 4,6 měsíce (95% CI: 2,6; 6,1) oproti 4,5 měsíce (95% CI: 2,9; 9,6) v podskupině léčené pouze cisplatinou s poměrem rizika 1,15 (0,59; 2,23). U pacientek (n = 102), u kterých došlo k recidivě onemocnění po 180 dnech, byl medián přežití v podskupině s topotekanem a cisplatinou 9,9 měsíce (95% CI: 7; 12,6) oproti 6,3 měsíce (95% CI: 4,9; 9,5) v podskupině s cisplatinou s poměrem rizika 0,75 (0,49; 1,16).
Pediatrická populace:
Topotekan byl také hodnocen v pediatrické populaci; k dispozici jsou však pouze omezené údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti.
V otevřené studii zahrnující děti (n = 108, věkové rozmezí: od kojeneckého věku do 16 let) s rekurentními nebo progresivními solidními nádory byl topotekan podáván v počáteční dávce 2,0 mg/m2 ve formě 30minutové infúze po dobu 5 dnů opakovaně každé 3 týdny až po dobu jednoho roku v závislosti na odpovědi na léčbu. Jednalo se o tyto typy nádorů: Ewingův sarkom / primitivní neuroektodermální nádor, neuroblastom, osteoblastom a rabdomyosarkom. Protinádorový účinek byl prokázán zejména u pacientů s neuroblastomem. Toxicita topotekanu u pediatrických pacientů s rekurentními a refrakterními solidními nádory byla podobná toxicitě zaznamenané již dříve u dospělých pacientů. V této studii dostávalo 46 pacientů (43%) G-CSF ve více než 192 (42,1%) cyklech; 65 pacientům (60%) byla podávána transfuze erytrocytů ve více než 139 cyklech (30,5%) a 50 pacientů (46%) dostávalo transfuzi trombocytů ve více než 159 cyklech (34,9%). Na základě toxicity limitující dávku ve smyslu útlumu kostní dřeně byla ve farmakokinetické studii u pediatrických pacientů s refrakterními solidními nádory (viz bod 5.2) stanovena maximální tolerovaná dávka (Maximum Tolerated Dose, MTD) ve výši 2,0 mg/m2/den při podávání G-CSF a 1,4 mg/m2/den bez podávání G-CSF (viz bod 5.2).
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)