| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytostatika
ATC kód: L01XX19.
Experimentální údaje
Irinotekan je semisyntetický derivát kamptothecinu. Jedná se o protinádorové chemoterapeutikum působící jako specifický inhibitor DNA topoizomerázy I. Je metabolizován karboxylesterázou ve většině tkání na SN-38, který jak se ukázalo, je ve srovnání s irinotekanem mnohem účinnější v purifikované topoizomeráze I a mnohem cytotoxičtější než irinotekan vůči několika liniím myších a lidských nádorových buněk. Inhibice DNA topoizomerázy I irinotekanem nebo SN-38 vede k poruchám na jednotlivých řetězcích DNA, které vedou k blokádě replikace DNA a jsou zodpovědné za cytotoxicitu. Zjistilo se, že cytotoxická aktivita je závislá na čase a je specifická pro S fázi. In vitro nejsou irinotekan a SN-38 signifikantně rozeznávány P‑glykoproteinem MDR a vykazují cytotoxické účinky i proti buněčným liniím rezistentním na doxorubicin a vinblastin.
Irinotekan má navíc in vivo širokou protinádorovou aktivitu proti myším modelům tumorů (P03 duktální adenokarcinom slinivky, MA16/C adenokarcinom mléčné žlázy, C38 a C51 adenokarcinom tlustého střeva) a proti lidským heterogenním transplantátům (Co-4 adenokarcinom tlustého střeva, Mx-1 adenokarcinom mléčné žlázy, ST-15 a SC-16 adenokarcinom žaludku). Irinotekan je také účinný vůči tumorům s expresí P-glykoproteinu MDR (leukémie P388 rezistentní na vinkristin a doxorubicin).
Kromě protinádorové aktivity je nejvýznamnějším farmakologickým účinkem irinotekanu inhibice acetycholinesterázy.
Klinické údaje
V kombinované léčbě v první linii u metastazujícího kolorektálního karcinomu:
V kombinované léčbě s kyselinou folinovou a 5-fluorouracilem
Do klinické studie fáze III bylo zařazeno 385 dosud neléčených nemocných s metastazujícím kolorektálním karcinomem, kteří byli léčeni buď ve dvoutýdenním režimu (viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání) nebo v týdenním režimu. Ve dvoutýdenním léčebném režimu byl v den 1 podán trihydrátu irinotekan-hydrochloridu v dávce 180 mg/m2 každé 2 týdny a poté následovala týž den infuze s kyselinou folinovou (200 mg/m2 ve dvouhodinové intravenózní infuzi) a 5-fluorouracilem (400 mg/m2 jako intravenózní bolus a dále 600 mg/m2 ve 22 hodin trvající intravenózní infuzi). Následující den (den 2) byla podána stejná dávka kyseliny folinové a 5-fluorouracilu ve stejných dávkách schématu. V týdenním léčebném režimu byl podáván trihydrát irinotekan-hydrochloridu v dávce 80 mg/m2 a následně infuze kyseliny folinové (500 mg/m2 formou dvouhodinové intravenózní infuze) a poté 5-fluorouracilu (2300 mg/m2 ve 24hodinové intravenózní infuzi) po dobu 6 týdnů.
V kombinované léčbě byly použity dva různé léčebné režimy, jak bylo výše uvedeno, a účinnost irinotekanu byla hodnocena u 198 léčených pacientů.
Kombinované režimy
(n = 198)
Týdenní schéma
(n = 50)
Schéma každé 2 týdny
(n =148)
Trihydrátu irinotekan-hydrochloridu +5FU/FA
5FU/FA
Trihydrátu irinotekan-hydrochloridu +5FU/FA
5FU/FA
Trihydrátu irinotekan-hydrochloridu +5FU/FA
5FU/FA
Procento odpovědí (%)
40,8*
23,1 *
51, 2*
28,6 *
37,5 *
21,6*
hodnota p
p < 0,001
p = 0,045
p = 0,005
Střední doba do progrese (měsíce)
6,7
4,4
7,2
6,5
6,5
3,7
hodnota p
p < 0,001
NS
p = 0,001
Střední doba trvání odpovědi (měsíce)
9,3
8,8
8,9
6,7
9,3
9,5
hodnota p
NS
p = 0,043
NS
Střední doba trvání odpovědi a stabilizace (měsíce)
8,6
6,2
8,3
6.7
8.5
5.6
hodnota p
p < 0,001
NS
p = 0,003
Střední doba do selhání léčby (měsíce)
5,3
3,8
5,4
5,0
5,1
3,0
hodnota p
p = 0,0014
NS
p < 0,001
Střední doba přežití (měsíce)
16,8
14,0
19,2
14,1
15,6
13,0
hodnota p
p = 0,028
NS
p = 0,041
5FU : 5-fluorouracil
FA : kyselina folinová
NS : nevýznamný
*: Analýza populace dle protokolu
Při použití týdenního režimu byl pozorován těžký průjem u 44,4% pacientů léčených kombinací irinotekanu + 5FU/FA oproti 25,6% při léčbě samotnou kombinací 5FU/FA.
Incidence těžké neutropenie (<0,5x109/l) byla5,8%při kombinaci irinotekanu + 5FU/FA a 2,4% při léčbě samotnou kombinací 5FU/FA.
Střední doba do trvalého zhoršení celkového stavu byla výrazně delší ve skupině léčených irinotekanem oproti skupině léčených samotnou kombinací 5FU/FA (p=0,046).
V této studii fáze III byla hodnocena kvalita života za použití dotazníku EORTC-QLQ30. Doba do trvalého zhoršení byla delší ve skupině s irinotekanem. Zhodnocení poměru Celkový zdravotní stav/ kvalita života bylo mírně (i když nevýznamně) lepší ve skupině s irinotekanem, což potvrzuje, že irinotekan v kombinovaném režimu je efektivní, aniž by negativně ovlivnil kvalitu života.
V kombinaci s bevacizumabem:
AVF2107g: randomizovaná dvojitě zaslepená, klinická studie fáze III s účinnou léčbou jako kontrolou, hodnotila bevacizumab v kombinaci s irinotekanem/5FU/FA jako léčbu první linie u pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého střeva nebo konečníku. Přidání bevacizumabu ke kombinaci irinotekan/5FU/FA vedlo ke statisticky významnému vzestupu celkové doby přežití. Klinický přínos měřený celkovou dobou přežití byl pozorován u všech specifikovaných podskupin pacientů včetně pacientů rozdělených podle věku, pohlaví, stupně ovlivnění běžných denních aktivit, závažnosti onemocnění, místa výskytu primárního nádoru, počtu zasažených orgánů a délky trvání metastazujícího onemocnění. Odkazujeme rovněž na Souhrn údajů o přípravku pro bevacizumab.
V tabulce níže jsou uvedeny shrnující údaje o účinnosti ze studie AVF2107g:
AVF2107g
Skupina 1
irinotekan /5FU/FA Placebo((
Skupina 2
irinotekan /5FU/FA Avastin((a
Počet pacientů
411
402
Celková doba přežití
Medián času (měsíce)
15,6
20,3
95% interval spolehlivosti
14,29 – 16,99
18,46 – 24,18
Poměr rizikab
0,660
Hodnota p
0,00004
Doba přežití bez progrese
Medián času (měsíce)
6,2
10,6
Poměr rizika
0,54
Hodnota p
0,0001((
Poměr celkové odpovědi
Poměr (%)
34,8
44,8
95% CI
30,2 – 39,6
39,9 – 49,8
Hodnota p
0,0036
Trvání odpovědi
Medián času (měsíce)
7,1
10,4
25–75 percentil (měsíce)
4,7 – 11,8
6,7 – 15,0
a5 mg/kg každé 2 týdny
b Vztahující se ke kontrolní skupině
V kombinované léčbě s cetuximabem:
EMR 62 202-013: v této randomizované klinické studii, která zahrnovala pacienty s metastazujícími kolorektálním karcinomem, kterým nebyla podána předchozí léčba pro metastazující onemocnění a která srovnávala kombinované podání cetuximabu a irinotekanu s infuzním 5-fluorouracilem/kyselinou folinovou (5-FU/FA) 599 pacientů) se stejnou chemoterapii podanou samostatně (599 pacientů). Podíl pacientů s tumorem vykazujícím gen KRAS divokého typu na celkové populaci pacientů s hodnotitelným statusem genu KRAS byl 64%.
Údaje účinnosti získané v této studii jsou shrnuty v následující tabulce:
Celková populace Populace s KRAS divokého typu
Proměnná/statistika
Cetuxibam
plus FOLFIRI
(N=599)
FOLFIRI
(N=599)
Cetuxibam
plus FOLFIRI
(N=172)
FOLFIRI
(N=176)
ORR
%(95%CI)
46,9 (42,9;51,0)
38,7 (34,8;42,8)
59,3(51,6;66,7)
43,2(35,8;50,9)
p-hodnota-
PFS
0,0038
0,0025
Míra rizik (95%CI)
0,85(0,726 ;0,998)
0,68(0,501;0,934)
p-hodnota
0,0479
0,0167
CI= interval spolehlivosti
FOLFIRI = irinotekan plus infuzní 5-FU/FA
ORR=četnost objektivní odpovědi (pacienti s kompletní nebo částečnou odpovědí)
PFS=přežívání do progrese
V kombinované léčbě s kapecitabinem:
Data získaná z randomizované kontrolované klinické studie fáze III (CAIRO) podporují podání kapecitabinu v počáteční dávce 1000 mg/m2 po dobu 2 týdnů , a to každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem v první linii u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem. Bylo randomizováno 820 pacientů, kterým byla podána buď sekvenční léčba (n=410) nebo kombinovaná léčba (n=410). Sekvenční léčba sestávala z kapecitabinu v první linii (1250 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dní), irinitekanu v druhé linii (350mg/m2 1.den) a kombinaci kapecitabenu (1000 mg/ m2 dvakrát denně po dobu 14 dní) s oxaliplatinou (130 mg/m2 1. den) ve třetí linii léčby. Kombinovaná léčba sestávala z kapecitabinu (1000mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dní). V kombinaci s irinotekanem (250 mg/m2 1. den) (XELIRI) v první linii a z kapecitabinu (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dní) s oxaliplatinou (130 mg/m2 1 den) ve druhé linii. Všechny léčebné cykly byly aplikovány v třídenních intervalech. Střední doba přežívání do progrese u populace pacientů „intent-to-treat“byla u léčby v 1. linii 5,8 měsíců (95%CI, 5,1-6,2 měsíců) pro kapecitabin v monoterapii a 7,8 měsíců (95%CI,7,0-8,3 měsíců) pro XELIRI (p=0,0002).
Data získaná v rámci průběžné analýzy multicentrické randomizované, kontrolované klinické studie fáze II (AIO KRK 0604) podporují podání kapecitabenu v počáteční dávce 800 mg/m2 po dobu 2 týdnů a to po každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem a bevacizumabem v první linii léčby pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem. Bylo randomizováno 115 pacientů do skupiny léčené kapecitabenem v kombinaci s irinotekanem (XELIRI) a bevacizumabem: kapecitabin (800mg/m2 dvakrát denně po dobu 2 týdnů s následující 7denní přestávkou) , irinotekan (200 mg/m2 jako 30minutová infuze 1.den každé 3 týdny) a bevacizumab (7,5 mg/kg jako 30 až 90minutová infuze 1.den každé 3 týdny), a 118 pacientů bylo randomizováno do skupiny léčené kapecitabinem kombinovaným s oxaliplatinou a bevacizumabem: kabecitabin (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 2 týdnů následovaných 7denní přestávkou), oxaliplatina (130 mg/m2 jako 2-hodinová infuze 1.den každé 3 týdny) a bevacizumab (7,5 mg/kg jako 30 až 90minutová infuze 1.den každé 3 týdny).Přežití 6 měsíců bez progrese u populace „intent-to-treat“ bylo 80% (XELIRI) s bevacizumabem) versus 74% (XELOX) s bevacizumabem). Poměr zastoupení celkové odpovědi (úplná a částečná odpověď) byl 45% (XELOX s bevacizumabem) versus 47% (XELIRI s bevacizumabem).
V monoterapii v druhé linii v léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu
Do klinických studií fáze II/III bylo zařazeno více než 980 pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem v třítýdenním dávkovacím režimu, u kterých selhala předchozí terapie s 5‑fluorouracilem. Účinnost irinotekanu byla vyhodnocena u 765 pacientů s dokumentovanou progresí při terapii 5-FU v době zařazení do studie.
Fáze III
Irinotekan versus podpůrná léčba
Irinotekan versus 5FU
;
n = 183
Podpůrná léčba
n = 90
Hodnoty p
;
n = 127
5FU
n = 129
Hodnoty p
Přežití 6 měsíců bez progrese (%)
NA
NA
33,5*
26,7
p = 0,03
Přežití 12 měsíců (%)
36,2*
13,8
p=0,0001
44,8*
32,4
p=0,0351
Střední doba přežití (měsíce)
9,2*
6,5
p=0,0001
10,8*
8,5
p=0,0351
NA: neuplatňuje se
*: Statisticky významný rozdíl
Do klinických studií fáze II bylo zařazeno 455 pacientů, kteří byli léčeni v třítýdenním dávkovacím režimu. Přežití 6 měsíců bez známek progrese bylo 30% a střední doba přežití 9 měsíců. Střední doba do progrese onemocnění byla 18 týdnů.
Kromě toho byly provedeny nekomparativní studie 2.fáze, v nichž bylo léčeno 304 nemocných dávkou 125 mg/m2v 90minutové infuzi 1krát týdně po dobu 4 týdnu s následnou pauzou 2 týdny. V těchto studiích byla střední doba do progrese 17 týdnů a střední doba přežití 10 měsíců. U 193 nemocných léčených v týdenním režimu dávkami od 125 mg/m2 byl pozorován obdobný bezpečnostní profil jako u 3 týdenního schématu. Střední doba do výskytu první průjmové stolice byla 11 dní.
V kombinované léčbě s cetuximabem po selhání předchozí cytotoxické léčby zahrnující irinotekan:
Účinek kombinace cetuximabu s irinotekanem byl hodnocen ve dvou klinických studiích. Kombinovanou léčbu užívalo celkem 356 pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem exprimujícím EGFR (receptor pro epidermální růstový faktor), u nichž v nedávné době selhala cytotoxická léčba zahrnující irinotekan a jejichž minimální hodnota výkonnostního stavu podle Karnofského byla 60, ale u většiny z nich byla hodnota ( 80.
EMR 62 202-07: v této randomizované studii byla porovnávána kombinace cetuximabu a irinotekanu (218 pacientů) s monoterapií cetuximabem (111 pacientů).
IMCL CP02-9923: tato otevřená jednoramenná studie hodnotila kombinovanou léčbu u 138 pacientů.
Údaje o účinnosti v těchto studiích jsou shrnuty v následující tabulce:
Studie
N
ORR
DCR
PFS (měsíce)
OS (měsíce)
n (%)
95% CI
n (%)
95% CI
Medián
95% CI
Medián
95%CI
Cetuximab + irinotekan
EMR 62 202-007
218
50 (22,9)
17,5, 29,1
121 (55,5)
48,6, 62,2
4,1
2,8, 4,3
8,6
7,6, 9,6
IMCL CP02-9923
138
21 (15,2)
9,7, 22,3
84 (60,9)
52,2, 69,1
2,9
2,6, 4,1
8,4
7,2, 10,3
Cetuximab
EMR 62 202-007
111
12 (10,8)
5,7, 18,1
36 (32,4)
23,9, 42,0
1,5
1,4, 2,0
6,9
5,6, 9,1
CI = interval spolehlivosti
DCR = četnost kontroly choroby (pacienti s úplnou odpovědí, částečnou odpovědí nebo stabilizovaná choroba po dobu nejméně 6 týdnů)
ORR = četnost objektivní odpovědi na léčbu (pacienti s úplnou odpovědí nebo částečnou odpovědí) OS = celková doba přežití
PFS = doba přežívání do progrese
Účinnost kombinace cetuximabu s irinotekanem byla vyšší než při monoterapii cetuximabem z hlediska četnosti objektivní odpovědi (ORR), četnosti kontroly choroby (DCR) a doba přežívání do progrese (PFS). V randomizované klinické studii nebyly prokázány žádné účinky na hodnotu celkového přežívání (poměr rizika 0,91; p = 0,48).
Farmakokinetické/farmakodynamické údaje
Intenzita hlavních toxických reakcí vázaných na irinotekan (tj. leukopenie, neutropenie a průjem) je vázána k expozici (plocha pod křivkou plazmatických hodnot - AUC) mateřské látce a metabolitu SN-38. Byla zjištěna významná korelace mezi hematologickou toxicitou (pokles minimální hodnoty leukocytů a neutrofilů) nebo intenzitou průjmu a hodnotami AUC irinotekanu a metabolitu SN-38 při monoterapii.
Pacienti se sníženou aktivitou UGT1A1
Uridin difosfát-glukuronosyltransferáza 1A1 (UGT1A1) se podílí na metabolické inaktivaci aktivního metabolitu irinotekanu SN-38 na inaktivní SN-38 glukuronid (SN-38G). Gen UGT1A1 je vysoce polymorfní, což má za následek individuální variabilitu v kapacitě metabolizmu. Jedna ze specifických změn genu UGT1A1 je známá jako polymorfismus v promotorové oblasti UGT1A1*28. Tato změna spolu s dalšími kongenitálními poruchami UGT1A1 (jako Crigler-Najjar a Gibert´s syndromy) jsou spojeny se sníženou aktivitou tohoto enzymu. Údaje z metaanalýzy naznačují, že u pacientů s Crigler-Najjar syndromem (typu 1 a 2) nebo těch, kteří jsou homozygotní v UGT1A1*28 alele (Gilbert´s Najjar) je zvýšené riziko hematologické toxicity (stupně 3 a 4) po podání irinotekanu ve středně vysokých nebo vysokých dávkách (>150mg/ m2). Vztah mezi genotypem UGT1A1 a výskytem průjmu způsobeného irinotekanem nebyl stanoven.
U pacientů u nichž je známo, že jsou homozygotní v UGT1A1*28, má být podána normální stanovená zahajovací dávka irinotekanu. Nicméně tito pacienti mají být sledování na hematologickou toxicitu. Snížená zahajovací dávka irinotekanu se musí zvážit u pacientů, u kterých se hematologická toxicita objevila při předchozí léčbě. Přesné snížení zahajovací dávky u populace těchto pacientů nebyla stanovena a všechny následné úpravy dávky jsou výchozí z tolerance pacienta k léčbě ( viz bod 4.2Dávkování a způsob podání a 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití).
V současné době nejsou dostatečné údaje k posouzení prospěšnosti stanovení UGT1A1genotypu.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)