| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: inhibitory agregace trombocytů kromě heparinu, ATC kód: B01AC04.
Klopidogrel je proléčivo, jedním z jeho metabolitů je inhibitor agregace trombocytů. Klopidogrel musí
být metabolizován enzymy CYP450, aby se vytvořil aktivní metabolit, který inhibuje agregaci
destiček. Aktivní metabolit klopidogrelu selektivně inhibuje vazbu adenosin difosfátu (ADP) na jeho destičkový receptor P2Y12, čímž brání ADP-zprostředkované aktivaci glykoproteinového komplexu GPIIb/IIIa, dochází tak k inhibici agregace trombocytů. Protože vazba je ireverzibilní, ovlivňuje destičky po celou délku jejich života (přibližně 7 – 10 dní) a k obnově normální agregační funkce dochází se
stejnou rychlostí, s jakou probíhá tvorba nových destiček. Klopidogrel rovněž brání agregaci destiček indukované jinými agonisty, a to blokádou amplifikace destičkové aktivace uvolněným ADP.
Vzhledem k tomu, že aktivní metabolit je tvořen enzymy CYP450, z nichž některé jsou polymorfní
nebo mohou být inhibovány jinými léčivými přípravky, nedochází u všech pacientů k adekvátní
inhibici agregace destiček.
Opakované dávky 75 mg denně vyvolaly podstatnou inhibici ADP-indukované agregace trombocytů
již od prvního dne; tato inhibice se progresivně zvyšovala a dosáhla rovnovážného stavu mezi 3. a 7.
dnem podávání. Průměrná míra inhibice pozorovaná po dosažení rovnovážného stavu činila při denní
dávce 75 mg 40 - 60 %. Agregace destiček a doba krvácivosti se obvykle vrátily k původním
hodnotám během 5 dnů po ukončení terapie.
Bezpečnost a účinnost klopidogrelu byla vyhodnocena v 5 dvojitě zaslepených studiích, ve kterých
bylo zahrnuto přes 88 000 pacientů: studie CAPRIE, porovnávající klopidogrel a ASA a CURE,
CLARITY , COMMIT a ACTIVE-A studie porovnávající klopidogrel a placebo, přičemž byly oba léčivé přípravky podávány v kombinaci s ASA a jinou standardní terapií.
Nedávný infarkt myokardu (IM), nedávná cévní mozková příhoda nebo prokázané onemocnění
periferních tepen
Do studie CAPRIE bylo zahrnuto 19185 pacientů s aterotrombózou projevující se nedávným
infarktem myokardu (<35 dní), nedávnou cévní mozkovou příhodou (mezi 7 dny a 6 měsíci) nebo
prokázanou ischemickou chorobou dolních končetin (PAD). Pacienti byli randomizováni do skupin
užívajících buď klopidogrel v dávce 75 mg denně nebo ASA v dávce 325 mg denně a byli sledováni
po dobu 1 až 3 let.
V podskupině po prodělaném infarktu myokardu většina pacientů užívala po dobu prvních několika dnů po infarktu ASA.
Klopidogrel signifikantně snížil incidenci nových ischemických příhod (kombinovaný cílový parametr
zahrnoval: infarkt myokardu, ischemickou cévní mozkovou příhodu nebo vaskulární smrt) ve srovnání
s ASA. V analýze “intention to treat“ bylo 939 příhod pozorováno ve skupině klopidogrelu a 1020
příhod ve skupině ASA ( snížení relativního rizika (RRR) dosáhlo 8,7 %, [95% interval spolehlivosti IS:
0,2 - 16,4]; p = 0,045), což odpovídá 10 pacientům navíc na každých 1000 léčených po dobu 2 let
[interval spolehlivosti IS : 0 - 20], u kterých se zabránilo vzniku nové ischemické příhody. Analýza
celkové úmrtnosti, jako druhého cílového parametru, nevykázala žádný významný rozdíl mezi
klopidogrelem (5,8 %) a ASA (6,0 %).
V analýze podskupin podle kvalifikujícího onemocnění (infarkt myokardu, ischemická cévní mozková
příhoda a PAD) se ukázalo, že největší přínos (dosahující statistické významnosti, p = 0,003) je u
pacientů zahrnutých do studie pro PAD (zvláště pak u těch, kteří měli zároveň v anamnéze infarkt
myokardu) (RRR = 23,7 %; IS: 8,9 - 36,2) a slabší přínos (ne významně odlišný od ASA) pak u
pacientů po cévní mozkové příhodě (RRR = 7,3 %; IS: -5,7 - 18,7 ; p=0,258 ). U pacientů, kteří byli do
studie zahrnuti výhradně pro nedávný infarkt myokardu, byl klopidogrel numericky méně účinný než
ASA, ale statisticky s ASA shodný (RRR = -4,0 %; IS: -22,5 - 11,7; p=0,639 ). Dále se při analýze
podskupin podle věku ukázalo, že přínos klopidogrelu u pacientů starších 75 let byl menší než u
pacientů ve věku ≤ 75 let.
Vzhledem k tomu, že studie CAPRIE nebyla cílena na hodnocení účinnosti individuálních podskupin,
není jasné, zda rozdíly v hodnotách snížení relativního rizika, které se objevily u jednotlivých
kvalifikujících onemocnění, skutečně existují nebo zda jsou výsledkem náhody.
Fibrilace srdečních síní
Studie ACTIVE-W a ACTIVE-A, samostatné studie v rámci programu ACTIVE, zahrnovaly pacienty s fibrilací síní (AF – atrial fibrilation), kteří měli alespoň jeden rizikový faktor pro cévní příhodu. Podle vstupních kritérií lékaři zařadili pacienty do studie ACTIVE-W, pokud tito pacienti mohli být léčení antagonisty vitamínu K (VKA – např. warfarin). Studie ACTIVE-A zahrnovala ty pacienty, kteří nemohli užívat léčbu VKA protože nebyli schopni nebo nechtěli užívat takovouto léčbu.
Ve studii ACTIVE_W bylo prokázáno, že antikoagulační léčba antagonisty vitamínu K byla účinnější než léčba kombinací klopidogrel + ASA.
Studie ACTIVE-A (n= 7554) byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie, která porovnávala klopidogrel 75mg/den + ASA (n=3772) s kombinací placebo + ASA (n=3782). Doporučená dávka ASA byla 75 až 100 mg/den. Pacienti byli léčeni po dobu až 5 let.
Pacienti randomizovaní v programu ACTIVE měli zadokumentovánu fibrilaci síní, tedy buď trvalou fibrilaci síní nebo alespoň 2 epizody intermitentní fibrilace síní v posledních 6 měsících, a měli alespoň jeden z následujících rizikových faktorů: věk nad 75 let nebo věk 55-74 let s diabetem mellitem vyžadujícím farmakoterapii nebo s předcházejícím infarktem myokardu nebo zdokumentovanou chorobou věnčitých tepen; léčba pro systémovou hypertenzi; předchozí cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka (TIA) nebo mimocerebrální (non-CNS) systémová embolie; porucha funkce levé komory srdeční s ejekční frakcí <45%; nebo zdokumentovaná choroba periferních cév. Průměrné skóre CHADS2 bylo 2,0 (rozpětí 0-6).
Hlavní vylučující kriteria pro pacienty byla zdokumentovaná peptická vředová choroba v předchozích 6 měsících; předcházející intrakraniální krvácení; signifikantní trombocytopenie (počet destiček < 50 x 109/l); požadavek na klopidogrel nebo perorální antikoagulační léky (OAC); nesnášenlivost některé anebo obou složek léčebné kombinace.
Sedmdesát tři procent (73%) pacientů zařazených do studie ACTIVE-A nebylo schopno užívat VKA buď podle lékařského zhodnocení, neschopnosti udržet hodnoty monitorovaného INR (international normalised ratio), predispozici k pádům nebo úrazům hlavy, nebo pro specifické riziko krvácení. U 26% pacientů bylo rozhodnutí lékaře založeno na neochotě pacienta užívat VKA.
Populace pacientů zahrnovala 41,8% žen. Průměrný věk byl 71 let, 41,6% pacientů bylo ve věku nebo starších ≥75 let. Z celkového počtu pacientů 23,0% užívalo anti-arrytmickou léčbu, 52,1% betablokátory, 54,6% ACE inhibitory a 25,4% statiny.
Počet pacientů, kteří dosáhli primární cíl (doba do první cévní mozkové příhody, IM, mimocerebrální systémové embolie nebo cévní smrt) byl 832 (22,1% ) ve skupině klopidogrel+ASA a 924 (24,4%) ve skupině placebo+ASA (snížení relativního rizika o 11,3%; 95% CI z 2,4% až 19,1%; p=0,013), především díky výraznému snížení incidence cévní mozkové příhody. Cévní mozková příhoda se objevila u 296 (7,8%) pacientů ve skupině klopidogrel + ASA a u 408 (10,8%) pacientů ve skupině placebo+ASA (snížení relativního rizika o 28,4%; 95%CI ro 16,8% až 38,3%; p=0,00001).
Dětská populace
Ve studii se stoupající dávkou u 86 novorozenců a dětí do 24 měsíců věku s rizikem trombózy (PICOLO) byl klopidogrel hodnocen ve vzestupných dávkách 0,01 mg/kg; 0,1 mg/kg a 0,2 mg/kg u novorozenců a dětí a v dávce 0,15 mg/kg u novorozenců. Dávka 0,2 mg/kg dosáhla průměrné inhibice 49,3% (5 μM ADP-indukované agregace destiček), což bylo srovnatelné s výsledky u dospělých, užívajících přípravek Clopidogrel Pharmiks 75mg/den.
V randomizované, dvojitě zaslepené paralelní studii (CLARINET) bylo 906 dětských pacientů (novorozenců a batolat) s cyanotickou vrozenou srdeční vadou, léčenou systémově-pulmonální spojkou (shunt) randomizováno k užívání klopidogrelu 0,2 mg/kg (n=467) nebo placeba (n=439) souběžně s kontinuální základní léčbou do doby druhé fáze chirurgického řešení. Průměrný čas mezi vytvořením odlehčovací spojky (shunt) a prvním podáním zkoumaného léčivého přípravku byl 20 dní. Přibližně 88% pacientů užívalo současně ASA (rozpětí 1 až 23 mg/kg/den). Mezi skupinami nebyl žádný signifikantní rozdíl v dosažení primárního složeného cílového ukazatele smrti, trombózy shuntu nebo kardiologického léčebného zásahu před 120. dnem věku následujícím po příhodě považované za trombotickou příhodu (89 [19.1%] pro skupinu užívající klopidogrel a 90 [20.5%] pro skupinu užívající placebo) (viz bod 4.2). Nejčastěji hlášenou nežádoucí reakcí bylo krvácení v obou skupinách (klopidogrel i placebo); nicméně mezi skupinami nebyl zaznamenán žádný statisticky významný rozdíl v míře krvácení. V následném dlouhodobém bezpečnostním sledování této studie (follow-up) 26 pacientů s dosud zavedenou spojkou ve věku jednoho roku (shunt) užívalo klopidogrel až do 18 měsíců věku. Během tohoto dlouhodobého sledování nebyly pozorovány žádná nová bezpečnostní rizika.
Studie CLARINET a PICOLO byly prováděny s použitím konstituovaného roztoku klopidogrelu. Ve studii relativní biologické dostupnosti u dospělých prokázal konstituovaný roztok klopidogrelu podobný rozsah a mírně vyšší poměr absorpce hlavního cirkulujícího (inaktivního) metabolitu v porovnání s registrovanými tabletami.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)