| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: Hormonální léčiva používaná v onkologii, antagonisté hormonů a příbuzné látky, inhibitory aromatázy.
ATC kód: L02BG04
Farmakodynamické účinky
V případech, kde je růst nádorové tkáně závislý na přítomnosti estrogenů a kde je použita endokrinní terapie je vyloučení stimulačního účinku estrogenů nezbytným předpokladem pro nádorovou odpověď. U žen v postmenopauze vznikají estrogeny především působením enzymu aromatázy, na nadledvinkové androgeny – primárně na androstendion a testosteron – které jsou tímto enzymem konvertovány na estron a estradiol. Potlačení biosyntézy estrogenů v periferních tkáních a nádorové tkáni samotné je proto možné dosáhnout specifickou inhibicí enzymu aromatázy.
Letrozol je nesteroidní inhibitor aromatázy. Inhibuje enzym aromatázu kompetitivní vazbou na hem podjednotku cytochromu P450 aromatázy, což vede k redukci biosyntézy estrogenu ve všech tkáních, ve kterých je přítomen.
U zdravých žen v postmenopauze po jednorázovém podání dávek letrozolu 0,1 mg, 0,5 mg a 2,5 mg poklesla hladina estronu a estradiolu v séru oproti výchozí hodnotě o 75-78 %, respektive 78 %. Maximálního snížení bylo dosaženo za 48-78 hodin.
U pacientek v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu došlo po denních dávkách 0,1 mg až 5 mg ke snížení plazmatické koncentrace estradiolu, estronu a estron sulfátu o 75-95 % proti výchozí hodnotě u všech léčených pacientek. S dávkami 0,5 mg a vyššími byla většina hodnot estronu a estron sulfátu pod limitem detekovatelnosti, což znamená, že s těmito dávkami bylo dosaženo vyšší suprese estrogenů. Suprese estrogenů byla u těchto pacientek udržována po celou dobu léčby.
Letrozol je vysoce specifický inhibitor aktivity aromatázy. Poškození nadledvinkové steroidogeneze nebylo pozorováno. U pacientek v postmenopauze léčených denní dávkou letrozolu 0,1 mg až 5,0 mg nebyly nalezeny klinicky relevantní změny v plazmatických koncentracích kortizolu, aldosteronu, 11-deoxykortizolu, 17‑hydroxyprogesteronu a ACTH nebo v plazmatické aktivitě reninu. ACTH stimulačním testem provedeným po 6 a 12 týdnech léčby s letrozolem denními dávkami 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg a 5 mg nebylo zjištěno jakékoliv snížení produkce aldosteronu a kortizolu, a proto doplňková terapie glukokortikoidy a mineralokortikoidy není nutná.
Nebyly zaznamenány žádné změny plazmatických koncentrací androgenů (androstendionu a testosteronu) u zdravých žen v postmenopauze po jednorázovém podání letrozolu v dávkách 0,1 mg, 0,5 mg a 2,5 mg. nebo v plazmatických koncentracích androstendionu u postmenopauzálních pacientek léčených denními dávkami 0,1 mg až 5 mg letrozolu, což znamená, že blokáda syntézy estrogenů nevede ke kumulaci androgenních prekurzorů. U pacientek léčených letrozolem nebyly ovlivněny ani plazmatické hladiny LH a FSH, ani funkce štítné žlázy, která byla hodnocena testem vychytávání TSH, T4 a T3.
Adjuvantní léčba
Studie BIG 1-98
BIG 1-98 byla multicentrická, dvojitě zaslepená studie, ve které bylo náhodně zařazeno více než 8000 žen v postmenopauze s časným karcinomem prsu s pozitivními hormonálními receptory do jedné z následujících skupin léčby:
A. tamoxifen po dobu 5 let; B. letrozol po dobu 5 let; C. tamoxifen po dobu 2 let následovaný letrozolem po dobu 3 let, D. letrozol po dobu 2 let následovaný tamoxifenem po dobu 3 let.
Primárním cílem bylo stanovení přežití bez příznaků (DFS); sekundárními cíli bylo zjištění období do výskytu vzdálených metastáz (TDM), přežití bez vzdálených metastáz (DDFS), celkové přežití (OS), přežití bez systémových příznaků (SDFS), invazivního kontralaterálního karcinomu prsu a období do recidivy karcinomu prsu.
Výsledky účinnosti při mediánu sledování 26 a 60 měsíců
Údaje v tabulce 4 shrnují výsledky primární analýzy (Primary Core Analysis [PCA]) zahrnující data z ramen monoterapie (skupiny A a B) a ze dvou převáděcích ramen (C a D) při mediánu trvání léčby 24 měsíců a při mediánu doby sledování 26 měsíců a při mediánu trvání léčby 32 měsíců a mediánu sledování 60 měsíců.
5leté míry DFS byly 84 % pro letrozol a 81,4 % pro tamoxifen.
Tabulka 4: Primární analýza: Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití, při mediánu doby sledování 26 měsíců a při mediánu doby sledování 60 měsíců (ITT populace)
Primární analýza
medián sledování 26 měsíců
medián sledování 60 měsíců
Letrozol N=4003
Tamoxifen N=4007
HR1
(95% CI)
P
Letrozol N=4003
Tamoxifen N=4007
HR1
(95% CI)
P
Přežití bez příznaků onemocnění (primární) – příhody (definované protokolem2)
351
428
0,81
(0,70; 0,93)
0,003
585
664
0,86
(0,77; 0,96)
0,008
Celkové přežití (sekundární)
Počet úmrtí
166
192
0,86
(0,70; 1,06)
330
374
0,87
(0,75; 1,01)
HR = poměr rizika; CI = Interval spolehlivosti
1 Log rank test, stratifikováno dle randomizace a použití chemoterapie (ano / ne)
2 DFS události: loko-regionální rekurence, vzdálené metastázy, invazivní kontralaterální karcinom prsu, další (s výjimkou karcinomu prsu) primární malignita, úmrtí z jakékoli příčiny bez předchozího výskytu karcinomu
Výsledky při mediánu doby sledování 73 měsíců (pouze ramena s monoterapií)
Analýza ramen s monoterapií (MAA) dlouhodobá aktualizace účinnosti letrozolu v monoterapii v porovnání s monoterapií tamoxifenem (medián trvání adjuvantní léčby: 5 let) je uvedený v tabulce 5.
Tabulka 5 Analýza ramen s monoterapií:: Přežítí bez příznaků onemocnění a celkové přežití při mediánu doby sledování 73 měsíců (ITT populace)
Letrozol
Tamoxifen N=2459
Poměr rizika1
(95% CI)
P Hodnota
Přežívání bez příznaků onemocnění (primární)2
509
565
0,88 (0,78; 0,99)
0,03
Období do výskytu vzdálených metastáz (sekundární)
257
298
0,85 (0,72; 1,00)
0,045
Celkové přežití (sekundární)- úmrtí
303
343
0,87 (0,75; 1,02)
0,08
Cenzurovaná analýza DFS3
509
543
0,85 (0,75; 0,96)
Cenzurovaná analýza OS3
303
338
0,82 (0,70; 0,96)
1 Log rank test, stratifikováno dle randomizace a použití chemoterapie (ano/ne)
2 DFS události: loko-regionální rekurence, vzdálené metastázy, invazivní kontralaterální karcinom prsu, další primární malignita (jiná než karcinom prsu), úmrtí z jakékoli příčiny bez předchozího výskytu karcinomu
3 Pozorování v rameni s tamoxifenem cenzurované selektivně v době převodu na letrozol
Analýzy sekvenční léčby (STA)
Analýzy sekvenční léčby (STA) hodnotily druhý primární cíl studie BIG 1-98, zejména zda fázování tamoxifenu a letrozolu může být účinnější než monoterapie. Nebyly zjištěny významné rozdíly v DFS, OS, SDFS nebo DDFS z převodu s ohledem na monoterapii (Tabulka 6).
Tabulka 6: Analýzy sekvenční léčby přežití bez příznaků onemocnění s letrozolem jako počátečním endokrinním agens (STA populace s fázovanou léčbou)
N
Počet událostí1
Poměr rizika2
(97,5 % intervals polehlivosti)
Cox model P - hodnota
[Letrozol →] Tamoxifen
1460
160
0,92
(0,72; 1,17)
0,42
Letrozol
1463
178
Definice v protokolu, zahrnuje další primární malignity jiné než karcinom prsu, po převodu/ po více než dvou letech
Upravené použitím chemoterapie
Nebyly zjištěny významné rozdíly v DFS, OS, SDFS nebo DDFS v žádném párovém porovnání analýz sekvenční léčby od randomizace (Tabulka 7).
Tabulka 7: Analýza sekvenční léčby od randomizace (STA-R) přežití bez příznaků onemocnění (ITT STA-R populace)
Letrozol → Tamoxifen
Letrozol
Počet pacientek
1540
1546
Počet pacientek s výskytem DFS (definice dle protokolu)
236
248
Poměr rizik1 (99 % CI)
0,96 (0,76; 1,21)
Letrozol → Tamoxifen
Tamoxifen2
Počet pacientek
1540
1548
Počet pacientek s výskytem DFS (definice dle protokolu)
236
269
Poměr rizik1 (99 % CI)
0,87 (0,69; 1,09)
1 Upravené použitím chemoterapie (ano/ne)
2 624 (40 %) pacientek selektivně převedených na letrozol po odslepení ramene s tamoxifenem v roce 2005
Studie D2407
Studie D2407 je otevřená, randomizovaná, multicentrická postmarketingová bezpečnostní studie uspořádaná za účelem porovnání účinků adjuvantní léčby letrozolem a tamoxifenem na denzitu kostního minerálu (BMD) a lipidových profilů v séru. Celkem 262 pacientkám byl přiřazen letrozol po dobu 5 let nebo tamoxifen po dobu 2 let následovaný letrozolem po dobu 3 let.
Po 24 měsících byl statisticky významný rozdíl v primárních cílech: BMD lumbálních obratlů (L2-L4) v rameni s letrozolem vykazoval medián snížení o 4,1 % oproti mediánu zvýšení o 0,3 % v rameni s tamoxifenem.
U žádné pacientky s normální vstupní hodnotou BMD se neobjevila během 2 let léčby osteoporóza a pouze u 1 pacientky s osteopenií při vstupu do studie (T skóre -1,9) se objevila během doby léčby osteoporóza (hodnoceno centrálně).
Výsledky celkové hodnoty BMD celkového proximálního femuru byly obdobné výsledkům BMD lumbální páteře, ale méně výrazné.
Mezi léčebnými rameny nebyl významný rozdíl ve výskytu zlomenin – 15 % v rameni s letrozolem, 17 % v rameni s tamoxifenem.
V rameni s tamoxifenem klesl po 6 měsících medián hladin celkového cholesterolu o 16 % oproti vstupnímu stavu a toto snížení bylo udrženo při následných návštěvách až do 24 měsíců. V rameni s letrozolem byly hladiny celkového cholesterolu v průběhu sledování relativně stálé a vykazovaly statisticky významný rozdíl ve prospěch tamoxifenu ve všech časových bodech.
Prodloužená adjuvantní léčba (MA-17)
V multicentrické, dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii (MA-17) více než 5100 žen v postmenopauze s receptor - pozitivním nebo neznámým primárním karcinomem prsu, které dokončily adjuvantní léčbu tamoxifenem (4,5 až 6 let) bylo randomizováno do skupiny s letrozolem nebo s placebem na dobu 5 let.
Primárním cílem bylo přežití bez projevu onemocnění, definované jako interval mezi randomizací a nejčasnějším výskytem loko-regionálních rekurencí, vzdálených metastáz nebo kontralaterálního karcinomu prsu.
První plánovaná průběžná analýza při mediánu sledování okolo 28 měsíců (25 % pacientů bylo sledováno nejméně 38 měsíců) prokázala, že letrozol významně snižuje riziko rekurence karcinomu prsu o 42 % v porovnání s placebem (HR 0,58; 95 % CI 0,45; 0,76; p = 0,00003). Přínos ve prospěch letrozolu byl pozorován bez ohledu na nodální stav. V celkovém přežití nebyl významný rozdíl: (letrozol 51 úmrtí; placebo 62; HR 0,82; 95% CI 0,56; 1,19).
Následně byla studie po první průběžné analýze odslepena a pokračovala jako otevřená a pacientkám v rameni s placebem byl povolen přechod na letrozol na dobu až do 5 let léčby. Více než 60 % vhodných pacientek (bez onemocnění při odslepení) zvolilo přechod na letrozol. Závěrečná analýza zahrnovala 1551 žen, které přešly z placeba na letrozol s mediánem 31 měsíců (rozmezí 12 až 106 měsíců) po dokončení adjuvantní terapie tamoxifenem. Medián trvání léčby pro letrozol po převodu byl 40 měsíců.
Závěrečná analýza provedená při mediánu doby sledování 62 měsíců potvrdila signifikantní snížení rizika rekurence karcinomu prsu s letrozolem.
Tabulka 8: Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití (modifikovaná ITT populace)
Medián sledování 28 měsíců
Medián sledování 62 měsíců
Letrozol
N=2582
Placebo
N=2586
HR
(95% CI)2
P hodnota
Letrozol
N=2582
Placebo
N=2586
HR
(95% CI)2
P hodnota
Přežití bez příznaků onemocnění 3
Příhody
92 (3,6 %)
155 (6,0 %)
0,58
(0,45; 0,76)
0,00003
209 (8,1 %)
286 (11,1 %)
0,75
(0,63; 0,89)
4-letý poměr DFS
94,4 %
89,8 %
94,4 %
91,4 %
Přežití bez příznaků onemocnění 3 , včetně úmrtí z jakýchkoli příčin
Příhody
122 (4,7 %)
193 (7,5 %)
0,62
(0,49; 0,78)
344 (13,3 %)
402 (15,5 %)
0,89
(0,77; 1,03)
5-letý poměr DFS
90,5 %
80,8 %
88,8 %
86,7 %
Vzdálené metastázy
Příhody
57 (2,2 %)
93 (3,6 %)
0,61
(0,44; 0,84)
142
(5,5 %)
169
(6,5 %)
0,88
(0,70; 1,10)
Celkové přežití
Úmrtí
51 (2,0 %)
62 (2,4 %)
0,82
(0,56; 1,19)
236 (9,1 %)
232 (9,0 %)
1,13
(0,95; 1,36)
Úmrtí 4
- -
- -
- -
2365 (9,1 %)
1706 (6,6 %)
0,78
(0,64; 0,96)
HR = poměr rizika; CI = Interval spolehlivosti
1 Po odslepení studie v roce 2003 bylo 1551 pacientek randomizovaných v rameni s placebem (60 % těch, které byly vhodné pro převedení, tj. nemocné bez příznaků onemocnění) převedeno na letrozol v mediánu 31 měsíců po randomizaci. Zde uvedené analýzy opomíjí převod podle principů ITT.
2 Stratifikováno podle stavu receptorů, stavu uzlin a předchozí adjuvantní chemoterapie.
3 DFS příhody byly protokolem definovány jako vznik loko-regionální rekurence, vzdálené metastázy nebo kontralaterální karcinom prsu.
4 Výzkumná analýza, cenzurující v rameni s placebem doby sledování v datu převodu (pokud byl proveden)
5 Medián sledování 62 měsíců.
6 Medián sledování do převodu (pokud byl proveden) 37 měsíců.
V kostní substudii MA-17, v níž byl souběžně podáván vápník a vitamín D, bylo zjištěno výraznější snížení BMD v porovnání s výchozím stavem při podání letrozolu v porovnání s placebem. Jediný statisticky významný rozdíl se objevil po 2 letech v celkovém BMD celkového proximálního femuru (medián snížení u letrozolu o 3,8 % oproti mediánu snížení u placeba o 2,0 %).
V lipidové podstudii MA-17 nebyly zjištěny významné rozdíly mezi letrozolem a placebem v hodnotě celkového cholesterolu nebo jakékoli lipidové frakce.
V aktualizované podstudii kvality života nebyly zjištěny mezi léčbami významné rozdíly ve skóre celkového fyzického stavu nebo ve skóre celkového duševního stavu nebo v žádné oblasti stupnice skóre SF-36. V MENQOL škále byl postižen výrazně vyšší počet žen v rameni s letrozolem než v rameni s placebem (obvykle v prvním roce léčby) příznaky odvozenými od estrogenové deprivace - návaly horka a suchost vaginy. Příznakem, který postihl většinu pacientek v obou ramenech léčby byla bolest svalů, se statisticky významným rozdílem ve prospěch placeba.
Neoadjuvantní léčba
Dvojitě zaslepená studie (P024) byla provedená u 337 pacientek v postmenopauze s karcinomem prsu náhodně přiřazených k léčbě letrozolem 2,5 mg po dobu 4 měsíců nebo léčbě tamoxifenem po dobu 4 měsíců. Na začátku studie měly všechny pacientky nádory ve stádiích T2-T4c, N0-2, M0, ER a/nebo PgR pozitivní a žádná z pacientek nebyla způsobilá pro prs zachovávající operaci. Na základě klinického vyhodnocení bylo 55 % objektivních odpovědí v rameni s letrozolem oproti 36 % v rameni s tamoxifenem (p <0,001). Tento nález byl shodně potvrzen ultrazvukem (letrozol 35 % oproti tamoxifenu 25 %, p = 0,04) a mamografií (letrozol 34 % oproti tamoxifenu 16 %, p <0,001). Celkem 45 % pacientek ve skupině s letrozolem oproti 35 % pacientek ve skupině s tamoxifenem (p = 0,02) podstoupilo prs zachovávající léčbu. Podle klinického vyhodnocení mělo během 4měsícční předoperační léčby progresi onemocnění 12% pacientek léčených letrozolem a 17% pacientek léčených tamoxifenem.
První linie léčby
Byla provedena kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie srovnávající účinek letrozolu 2,5 mg s tamoxifenem 20 mg jako první linie léčby žen v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu. U 907 žen, byl zjištěn lepší účinek letrozolu proti tamoxifenu v parametrech doby do progrese onemocnění (primární cíl) a celkové objektivní odpovědi, doby do selhání léčby a klinického prospěchu.
Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 9.
Tabulka 9: Výsledky při mediánu sledování 32 měsíců
Proměnné
Statistika
Letrozol
N=453
Tamoxifen
N=454
doba do progrese onemocnění
Medián
(95% CI pro medián)
Poměr rizika (HR)
(95% CI pro HR)
P
9,4 měsíce
(8,9; 11,6 měsíců)
6,0 měsíců
(5,4; 6,3 měsíců)
0,72
(0,62; 0,83)
< 0,0001
míra objektivní odpovědi (ORR)
CR + PR
(95% CI pro stupeň)
Odds ratio
(95% CI pro odds ratio)
P
145 (32 %)
(28,36 %)
95 (21 %)
(17,25 %)
1,78
(1,32; 2,40)
0,0002
Doba do progrese onemocnění i objektivní odpověď byly významně delší/vyšší pro letrozol nezávisle na tom, zda byla podávána adjuvantní antiestrogenní léčba nebo ne. Doba do progrese byla významně delší u letrozolu bez ohledu na dominující místo onemocnění. Medián doby do progrese byl 12,1 měsíce pro letrozol a 6,4 měsíce pro tamoxifen u pacientek s onemocněním pouze měkkých tkání a medián 8,3 měsíce pro letrozol a 4,6 měsíce pro tamoxifen u pacientek s viscerálními metastázami.
Uspořádání studie dovolovalo pacientkám při progresi onemocnění přechod na jinou terapii nebo ukončení účasti ve studii. Přibližně 50% pacientek přešlo na opačné rameno léčby a přechod byl viruálně ukončen do 36 měsíců. Medián doby do přechodu byl 17 měsíců (letrozol na tamoxifen) a 13 měsíců (tamoxifen na letrozol).
Výsledkem léčby letrozolem při léčbě v první linii pokročilého karcinomu prsu byl medián doby přežití 34 měsíců ve srovnání s 30 měsíci u tamoxifenu (logrank test p=0,53, statisticky nevýznamné). Absence zvýhodnění letrozolu v parametru celkového přežití může být vysvětlena zkříženým uspořádáním studie.
Druhá linie léčby:
Byly provedeny dvě dobře kontrolované studie (porovnávající 0,5 mg a 2,5 mg) letrozolu s megestrol-acetátem a aminoglutethimidem u žen v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu, dříve léčených antiestrogeny.
Doba do progrese nebyla mezi letrozolem 2,5 mg a megestrol-acetátem ( p =0,07) významně odlišná. Statisticky významné rozdíly ve prospěch letrozolu v dávce 2,5 mg při srovnání s megestrol-acetátem byly pozorované v parametrech celkové míry objektivní odpovědi (24 % proti 16 %, p =0,04) a doby do selhání léčby ( p =0,04). Celkové přežití nebylo mezi oběma rameny významně rozdílné ( p =0,2).
Ve druhé klinické studii míra odpovědi na léčbu nebyla statisticky významně odlišná mezi letrozolem 2,5 mg a aminoglutethimidem (p=0,06). Letrozol 2,5 mg byl statisticky lepší než aminoglutethimid v parametru doby do progrese ( p =0,008), doby do selhání léčby ( p =0,003) a celkového přežití ( p =0,002).
Karcinom prsu u mužů
Použití letrozolu u mužů s karcinomem prsu nebylo studováno.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)