| salt:hasText
| - Leflunomid je rychle přeměňován na aktivní metabolit A771726 cestou metabolismu prvního
průchodu (otevření kruhu) ve střevní stěně a játrech. Ve studii s leflunomidem značeným 14C
na třech zdravých dobrovolnících nebyl v plasmě, moči ani stolici detekován žádný nezměněný leflunomid. V jiných studiích byly nezměněné koncentrace leflunomidu v plasmě detekovány pouze vzácně, avšak v hodnotách ng/ml. Jediným detekovaným radioaktivně značeným metabolitem v plasmě byl A771726. Tento metabolit je zodpovědný v podstatě za veškerou in vivo aktivitu přípravku Leflunomid Sandoz.
Absorpce
Údaje o vylučování ze studie s leflunomidem značeným 14C ukazují, že se nejméně 82 až 95 % dávky vstřebává. Čas pro dosažení maximálních plasmatických koncentrací A771726 je velmi variabilní; maximální plasmatické hladiny mohou být dosaženy mezi 1 hodinou a 24 hodinami po jednorázovém podání. Leflunomid se může podávat s jídlem, protože míra vstřebávání po jídle je srovnatelná s mírou
vstřebávání nalačno. Vzhledem k velmi dlouhému poločasu A 771726 (přibližně 2 týdny) byla
v klinických studiích pro usnadnění rychlého dosažení rovnovážného stavu hladin A771726 podávána
po 3 dny úvodní dávka 100 mg. Odhaduje se, že bez této úvodní dávky by dosažení rovnovážného
stavu plasmatických koncentrací vyžadovalo téměř dva měsíce podávání udržovací dávky. Ve
vícedávkových studiích u pacientů s revmatoidní artritidou byly farmakokinetické parametry A771726
lineární v rozmezí dávek 5 až 25 mg. V těchto studiích klinický účinek úzce souvisel s plasmatickou
koncentrací A771726 a s denní dávkou leflunomidu. Při dávce 20 mg/den je průměrná plasmatická
koncentrace A771726 za rovnovážného stavu přibližně 35 μg/ml. Za rovnovážného stavu dochází ke
33- až 35násobné kumulaci plasmatických hladin ve srovnání s jednorázovým podáním.
Distribuce
V lidské plasmě se A771726 vysoce váže na bílkoviny (albumin). Volná frakce A771726 je přibližně
0,62 %. Vazba A771726 je v rozsahu terapeutických koncentrací lineární. Vazba A771726 byla mírně
snížená a více proměnlivá v plasmě pacientů s revmatoidní artritidou nebo chronickou renální
insuficiencí. Rozsáhlá vazba A771726 na bílkoviny by mohla způsobit vytěsnění jiných vysoce
vázaných léků. Studie in vitro sledující interakce vazeb na plasmatické bílkoviny s warfarinem
v klinicky účinných koncentracích však neprokázaly žádné interakce. Podobné studie ukazují, že ani
ibuprofen a diklofenak nevytěsňují A771726 z vazby, zatímco volná frakce A771726 se zvýší 2-
3násobně v přítomnosti tolbutamidu. A771726 vytěsňuje ibuprofen, diklofenak a tolbutamid, ale volná
frakce těchto látek je zvýšena pouze o 10 až 50 %. Nic nesvědčí pro to, že jsou tyto účinky klinicky
významné. V souladu s vysokou vazebností má A771726 nízký zdánlivý distribuční objem (přibližně
11 litrů). K preferenční absorpci erytrocyty nedochází.
Biotransformace
Leflunomid je metabolizován na jeden hlavní (A771726) a mnoho vedlejších metabolitů, včetně
TFMA (4-trifluorometylanilin). Metabolická biotransformace leflunomidu na A771726 a následný
metabolismus A771726 nejsou řízeny jediným enzymem a bylo prokázáno, že k nim dochází v
mikrozomální a cytosolové buněčné frakci. Interakční studie s cimetidinem (nespecifický inhibitor
cytochromu P450) a rifampicinem (nespecifický induktor cytochromu P450) ukazují, že CYP enzymy
se účastní in vivo metabolismu leflunomidu pouze v malém rozsahu.
Eliminace
Eliminace A771726 je pomalá s clearance okolo 31 ml/hod. Eliminační poločas u pacientů je přibližně
2 týdny. Po podání radioaktivně značené dávky leflunomidu byla radioaktivita ve stejné míře
detekována ve stolici (pravděpodobně biliární vylučování) a moči. A771726 byl detekovatelný v moči
a ve stolici ještě 36 dní po jednorázovém podání. Základními metabolity v moči byly glukuronové
deriváty leflunomidu (zvláště ve vzorcích odebraných v průběhu 0 až 24 hod) a derivát A771726 s kyselinou oxanilovou. Základní látkou ve stolici byl A771726.
U člověka bylo prokázáno, že perorální podávání práškového aktivního uhlí v suspenzi nebo
cholestyraminu vede k rychlému a signifikantnímu zvýšení rychlosti eliminace A771726 a
postupnému poklesu plasmatických koncentrací (viz bod 4.9). Předpokládá se, že je to způsobeno
gastrointestinální dialýzou a/nebo přerušením enterohepatální recyklace.
Porucha funkce ledvin
Leflunomid byl podán perorálně v jednorázové dávce 100 mg třem hemodialyzovaným pacientům a
třem pacientům na kontinuální peritoneální dialýze (CAPD). Farmakokinetické parametry A 771726 u
CAPD pacientů vypadaly podobně jako u zdravých dobrovolníků. U hemodialyzovaných pacientů byla pozorována rychlejší eliminace A771726, která nebyla způsobena extrakcí léku do dialyzačního roztoku.
Porucha funkce jater
O léčbě pacientů s poškozením jater nejsou k dispozici žádné informace. Aktivní metabolit A771726
se silně váže na bílkoviny a je vylučován cestou jaterního metabolismu a biliární sekrecí. Tyto
procesy mohou být poruchou funkce jater ovlivněny.
Pediatrická populace
Farmakokinetika A771726 následující po perorálním podání leflunomidu byla zkoumána na 73
dětských pacientech ve věku od 3 do 17 let s polyartikulárním průběhem juvenilní revmatoidní
artritidy (JRA). Výsledky farmakokinetických analýz populace těchto studií ukázaly, že dětští pacienti
s tělesnou hmotností ≤40 kg mají sníženou systémovou expozici (měřeno podle Css) A771726
vzhledem k dospělým pacientům s revmatoidní artritidou (viz bod 4.2).
Starší pacienti
Omezené farmakokinetické údaje u starších osob (>65 let) se v podstatě shodují s farmakokinetikou u
mladších dospělých jedinců.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)