| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: Hormonální léčiva používaná v onkologii. Antagonisté hormonů a příbuzné látky: inhibitor aromatázy, ATC kód: L02BG04.
Farmakodynamické účinky
V případech, kde je růst nádorové tkáně závislý na přítomnosti estrogenů a kde je použita endokrinní terapie, je vyloučení stimulačního účinku estrogenů nezbytným předpokladem pro nádorovou odpověď. U žen v postmenopauze vznikají estrogeny především působením enzymu aromatázy na nadledvinkové androgeny, primárně na androstendion a testosteron, které jsou tímto enzymem konvertovány na estron a estradiol. Potlačení biosyntézy estrogenů v periferních tkáních a nádorové tkáni samotné, je proto možné dosáhnout specifickou inhibicí enzymu aromatázy.
Letrozol je nesteroidní inhibitor aromatázy. Inhibuje enzym aromatázu kompetitivní vazbou na hem podjednotku cytochromu P450 aromatázy, což vede k redukci biosyntézy estrogenu ve všech tkáních, ve kterých je přítomen.
U zdravých žen v postmenopauze poklesla po jednorázovém podání dávek 0,1 mg, 0,5 mg a 2,5 mg letrozolu hladina estronu a estradiolu v séru oproti výchozí hodnotě o 75, 78 %, respektive 78 %. Maximálního snížení bylo dosaženo za 48-78 hodin.
U pacientek v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu došlo po denních dávkách 0,1 až 5 mg ke snížení plazmatické koncentrace estradiolu, estronu a estron sulfátu o 75–95 % proti výchozí hodnotě u všech léčených pacientek. S dávkami 0,5 mg a vyššími byla většina hodnot estronu a estron sulfátu pod limitem detekovatelnosti, což znamená, že s těmito dávkami bylo dosaženo vyšší suprese estrogenů. Suprese estrogenů byla u těchto pacientek udržována po celou dobu léčby.
Letrozol je vysoce specifický inhibitor aktivity aromatázy. Poškození nadledvinkové steroidogeneze nebylo dosud pozorováno. U pacientek v postmenopauze léčených denní dávkou letrozolu 0,1 až 5,0 mg nebyly nalezeny klinicky relevantní změny v plazmatických koncentracích kortizolu, aldosteronu, 11-deoxykortizolu, 17-dehydroxyprogesteronu a ACTH nebo v plazmatické aktivitě reninu. ACTH stimulačním testem, provedeným po 6 a 12 týdnech léčby letrozolem denními dávkami 0,1; 0,25; 0,5; 1,0 a 5,0 mg, nebylo zjištěno žádné snížení produkce aldosteronu a kortizolu, a proto doplňková terapie glukokortikoidy a mineralokortikoidy není nutná.
U zdravých žen v postmenopauze nebyly po jednorázovém podání letrozolu v dávkách 0,1; 0,5 a 2,5 mg nalezeny žádné změny v plazmatické koncentraci androgenů (androstendionu a testosteronu). Obdobně tomu bylo i u pacientek v postmenopauze léčených denními dávkami 0,1 až 5 mg letrozolu, kdy také nebylo pozorováno zvýšení plazmatické koncentrace androstendionu, což znamená, že blokáda syntézy estrogenů nevede ke kumulaci androgenních prekurzorů. U pacientek léčených letrozolem nebyly ovlivněny ani plazmatické hladiny LH a FSH ani funkce štítné žlázy, která byla stanovena vychytáváním TSH, T4 a T3.
Adjuvantní léčba
Studie BIG 1-98
Studie BIG 1-98 byla multicentrická, dvojitě zaslepená studie, ve které bylo náhodně zařazeno více než 8 000 žen v postmenopauze s časným karcinomem prsu s pozitivními hormonálními receptory do jedné z následujících skupin léčby:
A. tamoxifen po dobu 5 let; B. letrozol po dobu 5 let; C. tamoxifen po dobu 2 let následovaný letrozolem po dobu 3 let; D. letrozol po dobu 2 let následovaný tamoxifenem po dobu 3 let.
Primárním cílem studie bylo stanovení přežití bez příznaků onemocnění (DFS ( disease-free survival), sekundárními cíli bylo zjištění období do výskytu vzdálených metastáz (TDM ( time to distant metastasis), přežití bez vzdálených metastáz (DDFS ( distant disease free survival), celkové přežití (OS ( overall survival), přežití bez systémových příznaků (SDFS ( systemic disease-free survival), invazivní kontralaterální karcinom prsu a období do recidivy karcinomu prsu.
Výsledky účinnosti při mediánu doby sledování 26 měsíců a 60 měsíců
Údaje v Tabulce 4 shrnují výsledky primární analýzy (Primary Core Analysis [PCA]), zahrnující data z ramen monoterapie (skupiny A a B) a ze dvou převáděcích ramen (C a D) při mediánu trvání léčby 24 měsíců a při mediánu doby sledování 26 měsíců a při mediánu trvání léčby 32 měsíců a při mediánu doby sledování 60 měsíců.
Poměr DFS po 5 letech byl 84 % pro letrozol a 81,4 % pro tamoxifen.
Tabulka 4 Primární analýza: Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití při mediánu doby sledování 26 měsíců a 60 měsíců (ITT populace)
Primární analýza
Medián sledování 26 měsíců Medián sledování 60 měsíců
letrozol
N=4 003
tamoxifen
N=4 007
HR 1
(95 % CI)
P
letrozol
N=4 003
tamoxifen
N=4 007
HR 1
(95 % CI)
P
Přežití bez příznaků onemocnění (primární) - příhody (definované protokolem 2)
351
428
0,81
(0,70; 0,93)
0,003
585
664
0,86
(0,77; 0,96)
0,008
Celkové přežití (sekundární) - počet úmrtí
166
192
0,86
(0,70; 1,06)
330
374
0,87
(0,75; 1,01)
HR = poměr rizika; CI = interval spolehlivosti
1 Log rank test, stratifikováno dle randomizace a použití chemoterapie (ano/ne)
2 DFS příhody: loko-regionální rekurence, vzdálené metastázy, invazivní kontralaterální karcinom prsu, další primární malignita (jiná než karcinomu prsu), úmrtí z jakékoli příčiny bez předchozího výskytu karcinomu.
Výsledky účinnosti při mediánu doby sledování 73 měsíců (pouze ramena s monoterapií)
Analýza monoterapie (Monotherapy Arms Analysis [MAA]) poskytla aktualizované údaje dlouhodobé klinické účinnosti monoterapie letrozolem v porovnání s monoterapií tamoxifenem (medián doby trvání léčby 5 let) viz Tabulka 5.
Tabulka 5 Analýza ramen s monoterapií: Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití při mediánu doby sledování 73 měsíců (ITT populace)
letrozol
tamoxifen�N=2 459
Poměr rizika 1�(95 % CI)
P -hodnota
Přežití bez příznaků onemocnění (primární) 2
509
565
0,88 (0,78; 0,99)
0,03
Období do výskytu vzdálených metastáz (sekundární)
257
298
0,85 (0,72; 1,00)
0,045
Celkové přežití (sekundární) - počet úmrtí
303
343
0,87 (0,75; 1,02)
0,08
Cenzurovaná analýza DFS 3
509
543
0,85 (0,75; 0,96)
Cenzurovaná analýza OS 3
303
338
0,82 (0,70; 0,96)
1 Log rank test, stratifikováno dle randomizace a použití chemoterapie (ano/ne)
2 DFS příhody: loko-regionální rekurence, vzdálené metastázy, invazivní kontralaterální karcinom prsu, další primární malignita (jiná než karcinomu prsu), úmrtí z jakékoli příčiny bez předchozího výskytu karcinomu
3 Pozorování v rameni s tamoxifenem cenzurované selektivně v době převodu na letrozol
Analýzy sekvenční léčby (STA)
Analýzy sekvenční léčby (Sequential Treatments Analysis [STA]) hodnotily druhý primární cíl studie BIG 1-98, zejména zda fázování tamoxifenu a letrozolu může být účinnější než monoterapie. Nebyly zjištěny významné rozdíly v DFS, OS, SDFS, nebo DDFS z převodu s ohledem na monoterapii (viz Tabulka 6).
Tabulka 6 Analýzy sekvenční léčby: Přežití bez příznaků onemocnění s použitím letrozolu jako počátečním endokrinním agens (STA populace s fázovanou léčbou)
N
Počet příhod 1
Poměr rizika 2
(97,5 % interval spolehlivosti)
P -hodnota Cox model
[Letrozol (]Tamoxifen
Letrozol
1 460
1 463
160
178
0,92
(0,72; 1,17)
0,42
1 Definice protokolu, zahrnuje další primární malignity jiné než karcinom prsu, po převodu/ za 2 roky
2 Upraveno použitím chemoterapie
Nebyly pozorovány významné rozdíly v DFS, OS, SDFS ani DDFS v žádném párovém porovnání analýz sekvenční léčby od randomizace (viz Tabulka 7).
Tabulka 7 Analýza sekvenční léčby od randomizace (STA-R) přežití bez příznaků onemocnění (ITT STA-R populace)
Letrozol ( Tamoxifen
Letrozol
Počet pacientek
Počet pacientek s DFS příhodami (definované protokolem)
1 540
236
1 546
248
Poměr rizika1 (99 % CI)
0,96 (0,76; 1,21)
Letrozol ( Tamoxifen
Tamoxifen 2
Počet pacientek
Počet pacientek s DFS příhodami (definované protokolem)
1 540
236
1 548
269
Poměr rizika1 (99 % CI)
0,87 (0,69; 1,09)
1 Upraveno podle použité chemoterapie (ano/ne)
2 624 (40 %) pacientek selektivně převedených na letrozol po odslepení ramene s tamoxifenem v roce 2005
Studie D2407
Studie D2407 je otevřená, randomizovaná, multicentrická postmarketingová bezpečnostní studie uspořádaná za účelem porovnání účinků adjuvantní léčby letrozolem a tamoxifenem na denzitu kostního minerálu (BMD) a lipidových profilů v séru. Celkem 262 pacientkám byl přiřazen letrozol po dobu 5 let nebo tamoxifen po dobu 2 let následovaný letrozolem po dobu 3 let.
Po 24 měsících byl statisticky významný rozdíl v primárních cílech; BMD lumbálních obratlů (L2-L4) v rameni s letrozolem vykazovala medián snížení o 4,1 % oproti mediánu zvýšení o 0,3 % v rameni s tamoxifenem.
U žádné pacientky s normální vstupní hodnotou BMD se neobjevila během 2 let léčby osteoporóza a pouze u 1 pacientky s osteopenií při vstupu do studie (T score -1,9) se objevila během doby léčby osteoporóza (hodnoceno centrálně).
Výsledky celkové hodnoty BMD celkového proximálního femuru byly obdobné výsledkům BMD lumbální páteře, ale méně výrazné.
Mezi léčebnými rameny nebyl významný rozdíl ve výskytu zlomenin – 15 % v rameni s letrozolem, 17 % v rameni s tamoxifenem.
V rameni s tamoxifenem klesl po 6 měsících medián hladin celkového cholesterolu o 16 % oproti vstupnímu stavu, a toto snížení bylo udrženo při následných návštěvách až do 24 měsíců. V rameni s letrozolem byly hladiny celkového cholesterolu v průběhu sledování relativně stálé a vykazovaly statisticky významný rozdíl ve prospěch tamoxifenu ve všech časových bodech.
Prodloužená adjuvantní léčba (MA-17)
V multicentrické, dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii (MA-17) více než 5 100 žen v postmenopauze s receptor - pozitivním nebo neznámým primárním karcinomem prsu, které dokončily adjuvantní léčbu tamoxifenem (4,5 až 6 let) bylo randomizováno do skupiny s letrozolem nebo s placebem na dobu 5 let.
Primárním cílem bylo přežití bez projevu onemocnění, definované jako interval mezi randomizací a nejčasnějším výskytem loko-regionálních rekurencí, vzdálených metastáz nebo kontralaterálního karcinomu prsu.
První plánovaná interim analýza při mediánu sledování okolo 28 měsíců (25 % pacientů bylo sledováno nejméně 38 měsíců) prokázala, že letrozol významně snížil riziko rekurence karcinomu prsu o 42 % v porovnání s placebem (HR 0,58; 95% CI 0,45; 0,76; P =0,00003). Přínos ve prospěch letrozolu byl pozorován bez ohledu na nodální stav. V celkovém přežití nebyl významný rozdíl: (letrozol 51 úmrtí; placebo 62; HR 0,82; 95% CI 0,56; 1,19).
Následně byla studie po první interim analýze odslepena a pokračovala jako otevřená a pacientkám v rameni s placebem byl povolen přechod na letrozol na dobu až do 5 let léčby. Více než 60 % vhodných pacientek (bez onemocnění při odslepení) zvolilo přechod na letrozol. Závěrečná analýza zahrnovala 1 551 žen, které přešly z placeba na letrozol s mediánem 31 měsíců (rozmezí 12 až 106 měsíců) po dokončení adjuvantní terapie tamoxifenem. Medián trvání léčby pro letrozol po převodu byl 40 měsíců.
Závěrečná analýza provedená při mediánu doby sledování 62 měsíců potvrdila signifikantní snížení rizika rekurence karcinomu prsu u letrozolu.
Tabulka 8 Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití (modifikovaná ITT populace)
Medián sledování 28 měsíců
Medián sledování 28 měsíců
Letrozol
N=2 582
Placebo
N=2 586
HR
(95 % CI) 2
p -hodnota
Letrozol
N=2 582
Placebo
N=2 586
HR
(95 % CI) 2
p -hodnota
Přežití bez příznaků onemocnění 3
Příhody
92 (3,6 %)
155 (6,0 %)
0,58
(0,45, 0,76)
0,00003
209 (8,1 %)
286 (11,1 %)
0,75
(0,63, 0,89)
4letý poměr DFS
94,4 %
89,8 %
94,4 %
91,4 %
Přežití bez příznaků onemocnění 3, včetně úmrtí z jakékoli příčiny
Příhody
122 (4,7 %)
193 (7,5 %)
0,62
(0,49, 0,78)
344 (13,3 %)
402 (15,5 %)
0,89
(0,77, 1,03)
5letý poměr DFS
90,5 %
80,8 %
88,8 %
86,7 %
Vzdálené metastázy
Příhody
57 (2,2 %)
93 (3,6 %)
0,61
(0,44, 0,84)
142 (5,5 %)
169 (6,5 %)
0,88
(0,70, 1,10)
Celkové přežití
Úmrtí
51 (2,0 %)
62 (2,4 %)
0,82
(0,56, 1,19)
236 (9,1 %)
232 (9,0 %)
1,13
(0,95, 1,36)
Úmrtí 4
--
--
--
236 5 (9,1 %)
170 6 (6,6 %)
0,78
(0,64, 0,96)
HR = poměr rizika; CI = interval spolehlivosti
1 Po odslepení studie v roce 2003 bylo 1 551 pacientek randomizovaných v rameni s placebem (60 % pacientek bylo vhodných k převodu – např. byly bez příznaků onemocnění) převedeno na letrozol v mediánu 31 měsíců po randomizaci. Zde uvedené analýzy opomíjí selektivní crossover.
2 Stratifikováno podle stavu receptorů, stavu uzlin a předchozí adjuvantní chemoterapie.
3 Příhody DFS byly protokolem definovány: vznik loko-regionální rekurence, vzdálené metastázy nebo kontralaterální karcinom prsu.
4 Výzkumná analýza, cenzurující v rameni s placebem doby sledování v datu převodu (pokud byl proveden).
5 Medián sledování 62 měsíců.
6 Medián sledování do převodu (pokud byl proveden) 37 měsíců.
V kostní podstudii MA-17, v níž byl souběžně podáván vápník a vitamin D, bylo zjištěno výraznější snížení BMD v porovnání s výchozím stavem při podání letrozolu v porovnání s placebem. Jediný statisticky významný rozdíl se objevil po 2 letech v celkovém BMD celkového proximálního femuru (medián snížení u letrozolu 3,8 % oproti mediánu snížení u placeba o 2,0 %).
V lipidové podstudii MA-17 nebyly zjištěny významné rozdíly mezi letrozolem a placebem v hodnotě celkového cholesterolu nebo jakékoli lipidové frakce.
V aktualizované podstudii kvality života nebyly zjištěny mezi léčbami významné rozdíly ve skóre celkového fyzického stavu nebo ve skóre celkového duševního stavu nebo v žádné oblasti stupnice skóre SF-36. V MENQOL škále byl postižen výrazně vyšší počet žen v rameni s letrozolem než v rameni s placebem (obvykle v prvním roce léčby) příznaky odvozenými od estrogenové deprivace – návaly horka a suchost vaginy. Příznakem, který postihl většinu pacientek v obou ramenech léčby, byla bolest svalů se statisticky významným rozdílem ve prospěch placeba.
Neadjuvantní léčba
Dvojitě zaslepená studie (P024) byla provedená u 337 pacientek v postmenopauze s karcinomem prsu náhodně přiřazených k léčbě letrozolem 2,5 mg po dobu 4 měsíců nebo léčbě tamoxifenem po dobu 4 měsíců. Na začátku studie měly všechny pacientky nádory ve stádiích T2-T4c, N0-2, M0, ER a/nebo PgR pozitivní a žádná z pacientek nebyla způsobilá pro prs zachovávající operaci. Na základě klinického vyhodnocení bylo 55 % objektivních odpovědí v rameni s letrozolem oproti 36 % v rameni s tamoxifenem ( P <0,001). Tento nález byl shodně potvrzen ultrazvukem (letrozol 35 % oproti tamoxifenu 25 %, P =0,04) a mamografií (letrozol 34 % oproti tamoxifenu 16 %, P <0,001). Celkem 45 % pacientek ve skupině s letrozolem oproti 35 % pacientek ve skupině s tamoxifenem ( P =0,02) podstoupilo prs zachovávající léčbu). Podle klinického vyhodnocení mělo během 4měsíční předoperační léčby progresi onemocnění 12 % pacientek léčených letrozolem a 17 % pacientek léčených tamoxifenem.
První linie léčby
Byla provedena kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie srovnávající účinek letrozolu 2,5 mg s tamoxifenem 20 mg jako první linie léčby žen v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu. U 907 žen byl zjištěn lepší účinek letrozolu proti tamoxifenu v parametrech doby do progrese onemocnění (primární cíl) a celkové objektivní odpovědi, doby do selhání léčby a klinického prospěchu.
Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 9.
Tabulka 9 Výsledky při mediánu sledování 32 měsíců
Proměnné
Statistika
letrozol
N=453
tamoxifen
N=454
Doba do progrese onemocnění
Medián
(95 % CI pro medián)
Poměr rizika (HR)
(95 % CI pro HR)
P
9,4 měsíce
(8,9; 11,6 měsíců)
6,0 měsíců
(5,4; 6,3 měsíců)
0,72
(0,62; 0,83)
<0,0001
Míra objektivní odpovědi (ORR)
CR+PR
(95 % CI pro stupeň)
poměr pravděpodobnosti
(95 % CI pro poměr pravděpodobnosti)
P
145 (32 %)
(28, 36 %)
95 (21 %)
(17, 25 %)
1,78
(1,32; 2,40)
0,0002
Doba do progrese onemocnění i objektivní odpověď byly významně delší/vyšší pro letrozol nezávisle na tom, zda byla podávána adjuvantní antiestrogenní léčba nebo ne. Doba do progrese byla významně delší u letrozolu bez ohledu na dominující místo onemocnění. Medián doby do progrese byl 12,1 měsíce pro letrozol a 6,4 měsíce pro tamoxifen u pacientek s onemocněním pouze měkkých tkání a medián 8,3 měsíce pro letrozol a 4,6 měsíce pro tamoxifen u pacientek s viscerálními metastázami.
Uspořádání studie dovolovalo pacientkám při progresi onemocnění přechod na jinou terapii nebo ukončení účasti ve studii. Přibližně 50 % pacientek přešlo na opačné rameno léčby a přechod byl virtuálně ukončen do 36 měsíců. Medián doby do přechodu byl 17 měsíců (letrozol na tamoxifen) a 13 měsíců (tamoxifen na letrozol).
Výsledkem léčby letrozolu při léčbě v první linii pokročilého karcinomu prsu byl medián doby přežití 34 měsíců ve srovnání s 30 měsíci u tamoxifenu (logrank test p = 0,53, statisticky nevýznamné). Absence zvýhodnění letrozolu v parametru celkového přežití může být vysvětlena zkříženým uspořádáním studie.
Druhá linie léčby
Byly provedeny dvě dobře kontrolované studie, porovnávající 0,5 mg a 2,5 mg letrozolu s megestrol- acetátem a aminoglutethimidem u žen v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu, dříve léčených antiestrogeny.
Doba do progrese nebyla mezi letrozolem 2,5 mg a megestrol-acetátem (p = 0,07) významně odlišná. Statisticky významné rozdíly ve prospěch letrozolu v dávce 2,5 mg při srovnání s megestrol-acetátem byly pozorované v parametrech celkové míry objektivní odpovědi (24 % proti 16 %, p = 0,04) a doby do selhání léčby (p = 0,04). Celkové přežití nebylo mezi oběma rameny významně rozdílné (p = 0,2).
Ve druhé klinické studii míra odpovědi na léčbu nebyla statisticky významně odlišná mezi letrozolem 2,5 mg a aminoglutethimidem (p = 0,06). Letrozol 2,5 mg byl statisticky lepší než aminoglutethimid v parametru doby do progrese (p = 0,008), doby do selhání léčby (p = 0,003) a celkového přežití (p = 0,002).
Karcinom prsu u mužů
Použití letrozolu u mužů s karcinomem prsu nebylo studováno.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)