| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: enzymové inhibitory, ATC kód: L02BG03
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Anastrozol je účinný vysoce selektivní nesteroidní inhibitor aromatázy. U postmenopauzálních žen se estradiol tvoří primárně přeměnou androstendionu na estron pomocí aromatázového enzymatického komplexu v periferních tkáních. Estron je následně přeměněn na estradiol. Snížení plasmatických hladin estradiolu vyvolává u žen s karcinomem prsu příznivý účinek. U postmenopauzálních žen je podáním 1 mg přípravku obsahujícího anastrozol (ANAYA) denně dosaženo snížení hladin estradiolu o více než 80 % při použití nejcitlivějších metod stanovení.
Anastrozol nemá žádné progestagenní, androgenní ani estrogenní účinky.
Denní dávka přípravku ANAYA do 10 mg nemá vliv na sekreci kortisolu nebo aldosteronu, stanovenou před nebo po standardním zátěžovém testu podání ACTH. Není proto třeba suplementace kortikoidy.
Klinická účinnost a bezpečnost
Pokročilý karcinom prsu
První linie léčby u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu
Byly provedeny dvě dvojitě slepé kontrolované klinické studie s podobným uspořádáním (studie 1033IL/0030 a studie 1033IL/0027), které hodnotily účinnost anastrozolu ve srovnání s tamoxifenem v první linii léčby u postmenopauzálních žen s hormonálně pozitivními receptory nebo s neznámým stavem receptorů u lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu. Celkem bylo randomizováno 1021 pacientek, kterým byl podáván anastrozol 1 mg denně nebo tamoxifen 20 mg jednou denně. Primárním cílovým parametrem v obou studiích byla doba do progrese nádoru, objektivní míra odpovědi nádoru a bezpečnost.
S ohledem na primární cílové parametry studie 1033IL/0030 prokázala, že anastrozol je statisticky významně lepší než tamoxifen v parametru doba do progrese nádoru (poměr rizik (HR) 1,42; 95% interval spolehlivosti (CI) [1,11; 1,82], střední čas do progrese 11,1 a 5,6 měsíce pro anastrozol, resp. tamoxifen, p=0,006; objektivní míra odpovědi nádoru byla podobná pro anastrozol i tamoxifen. Studie 1033IL/0027 prokázala, že anastrozol i tamoxifen mají podobnou objektivní míru odpovědi nádoru a dobu do progrese nádoru. Výsledky sekundárních cílových parametrů byly ve shodě s výsledky primárních cílových parametrů. V léčebných skupinách obou studií bylo velmi málo úmrtí, takže nelze určit rozdíly v celkovém přežití.
Druhá linie léčby u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu
Anastrozol byl studován ve dvou kontrolovaných klinických studiích (studie 0004 a studie 0005) u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu, u kterých došlo k progresi onemocnění po podávání tamoxifenu pro pokročilý nebo časný karcinom prsu. Celkem bylo randomizováno 764 pacientek, které užívaly buďto 1 mg nebo 10 mg anastrozolu jednou denně nebo megestrol-acetát 40 mg čtyřikrát denně. Primárními cílovými parametry účinnosti byly doba do progrese a objektivní míra odpovědi. Vypočítávány byly též míra prolongované stabilizované nemoci (více než 24 týdnů), míra progrese a celkové přežití. V obou studiích nebyl zjištěn významný rozdíl mezi léčebnými skupinami v žádném z parametrů účinnosti.
Adjuvantní léčba časného invazivního karcinomu prsu u pacientek s pozitivními hormonálními receptory
Ve velké klinické studii fáze III bylo 9366 postmenopauzálních pacientek s operabilním karcinomem prsu léčeno po dobu 5 let. Léčba přípravkem obsahující anastrozol u nich prokázala statisticky lepší výsledek v parametru DFS (bezpříznakové období onemocnění) ve srovnání s léčbou tamoxifenem. Největší přínos v parametru DFS byl pozorován u prospektivně definované populace pacientek s hormonálně pozitivními receptory.
Tabulka 3: Souhrn cílových parametrů studie ATAC: 5 letá analýza léčby
Cílové parametry účinnosti
Počet případů (frekvence)
Populace léčená podle původního léčebného záměru
Nádor s pozitivními hormonálními receptory
Anastrozol�(N=3125)
Tamoxifen�(N=3116)
Anastrozol��(N=2618)
Tamoxifen�(N=2598)
Přežití bez nemocia
575 (18,4)
651 (20,9)
424 (16,2)
497 (19,1)
Poměr rizik
0,87
0,83
Dvoustranný 95% interval spolehlivosti
0,78 až 0,97
0,73 až 0,94
Hodnota p
0,0127
0,0049
Přežití bez vzdálených příznakůb
500 (16,0)
530 (17,0)
370 (14,1)
394 (15,2)
Poměr rizik
0,94
0,93
Dvoustranný 95% interval spolehlivosti
0,83 až 1,06
0,80 až 1,07
Hodnota p
0,2850
0,2838
Doba do progresec
402 (12,9)
498 (16,0)
282 (10,8)
370 (14,2)
Poměr rizik
0,79
0,74
Dvoustranný 95% interval spolehlivosti
0,70 až 0,90
0,64 až 0,87
Hodnota p
0,0005
0,0002
Doba do vzdáleného relapsud
324 (10,4)
375 (12,0)
226 (8,6)
265 (10,2)
Poměr rizik
0,86
0,84
Dvoustranný 95% interval spolehlivosti
0,74 až 0,99
0,70 až 1,00
Hodnota p
0,0427
0,0559
Kontralaterální primární karcinom prsu
35 (1,1)
59 (1,9)
26 (1,0)
54 (2,1)
Pravděpodobnost
0,59
0,47
Dvoustranný 95% interval spolehlivosti
0,39 až 0,89
0,30 až 0,76
Hodnota p
0,0131
0,0018
Celkové přežití e
411 (13,2)
420 (13,5)
296 (11,3)
301 (11,6)
Poměr rizik
0,97
0,97
Dvoustranný 95% interval spolehlivosti
0,85 až 1,12
0,83 až 1,14
Hodnota p
0,7142
0,7339
a ) Přežití bez příznaků zahrnuje všechny projevy a je definováno jako první projev lokoregionální rekurence, kontralaterální nový karcinom prsu, vzdálená rekurence nebo úmrtí (z jakéhokoliv důvodu).
b) Přežití bez vzdálených příznaků je definováno jako první projev vzdáleného relapsu nebo úmrtí (z jakéhokoliv důvodu).
c ) Doba do relapsu je definována jako první lokoregionální rekurence, kontralaterální nový karcinom prsu, vzdálená rekurence nebo úmrtí na karcinom prsu.
d ) Doba do vzdáleného relapsu je definována jako první projev vzdáleného relapsu nebo úmrtí na karcinom prsu.
e) Počet pacientek (%), které zemřely.
Kombinace anastrozolu a tamoxifenu nevykázala žádnou výhodu v účinnosti ve srovnání s tamoxifenem v celé populaci pacientek a v populaci s pozitivními hormonálními receptory. Tato léčebná skupina byla v průběhu studie ukončena.
Při aktualizovaném sledování se střední dobou 10 let bylo prokázáno, že dlouhodobé srovnání léčebných účinků anastrozolu ve srovnání s tamoxifenem je konzistentní s předchozími analýzami.
Adjuvantní léčba časného invazivního karcinomu prsu u pacientek s pozitivními hormonálními receptory, které jsou adjuvantně léčeny tamoxifenem
Byla provedena klinická studie fáze III (ABCSG 8) u 2579 postmenopauzálních žen s hormonálně dependentním časným karcinomem prsu, které byly léčeny chirurgicky a ozařováním nebo bez ozařování a bez chemoterapie (viz níže). Pacientky převedené na přípravek obsahujícím anastrozol po 2 letech adjuvantní léčby tamoxifenem vykazovaly statisticky delší dobu přežití bez příznaků nemoci při střední době sledování až 24 měsíců ve srovnání s těmi, kterým byl dále podáván tamoxifen.
Tabulka 4: Souhrn výsledků a cílových parametrů studie ABCSG 8
Konečné body pro účinnost
Počet případů (frekvence)
Anastrozol�(N=1297)
Tamoxifen�(N=1282)
Doba přežití bez příznaků
65 (5,0)
93 (7,3)
Poměr rizik
0,67
2stranný 95% interval spolehlivosti
0,49 až 0,92
Hodnota p
0,014
Doba do jakéhokoliv relapsu
36 (2,8)
66 (5,1)
Poměr rizik
0,53
2stranný 95% interval spolehlivosti
0,35 až 0,79
Hodnota p
0,002
Doba do vzdáleného relapsu
22 (1,7)
41 (3,2)
Poměr rizik
0,52
2stranný 95% interval spolehlivosti
0,31 až 0,88
Hodnota p
0,015
Nový kontralaterální karcinom prsu
7 (0,5)
15 (1,2)
Poměr rozdílů
0,46
2stranný 95% interval spolehlivosti
0,19 až 1,13
Hodnota p
0,090
Celkové přežití e
43 (3,3)
45 (3,5)
Poměr rizik
0,96
2stranný 95% interval spolehlivosti
0,63 až 1,46
Hodnota p
0,840
Další dvě podobné klinické studie (GABG/ARNO 95 a ITA), v jedné z nich pacientky podstoupily chirurgický zákrok a chemoterapii, stejně jako kombinovaná analýza ABCSG 8 a GABG/ARNO 95 podpořily tyto výsledky.
Bezpečnostní profil přípravku obsahujícím anastrozol v těchto tří studiích odpovídal známému bezpečnostnímu profilu zjištěnému u postmenopauzálních žen s hormonálně dependentním časným karcinomem prsu.
Kostní minerální denzita (BMD)
Do klinické studie fáze III/IV (Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate [SABRE]) bylo zařazeno 234 postmenopauzálních žen s hormonálně dependentním časným karcinomem prsu. Pacientky byly léčeny anastrozolem 1 mg/den a byly rozděleny do skupin podle aktuálního rizika zlomenin kostí: vysoké, střední a nízké riziko. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla analýza měření kostní minerální denzity trnu obratle bederní páteře za použití skenovací metody DEXA. Všechny pacientky ve studii dostávaly vitamin D a kalcium. Pacientky ve skupině s nízkým rizikem zlomenin dostávaly samotný anastrozol (N=42), pacientky se středním rizikem byly randomizovány do skupiny anastrozol a risedronát 35 mg jednou týdně (N=77) nebo anastrozol a placebo (N=77) a pacientky ve skupině s vysokým rizikem zlomenin dostávaly anastrozol a risedronát 35 mg jednou týdně (N=38). Primárním cílovým parametrem byla změna minerální kostní denzity trnu obratle bederní páteře ve srovnání s výchozí hodnotou po 12 měsících.
Hlavní analýza po 12 měsících ukázala, že u pacientek se středním až vysokým rizikem zlomenin nedošlo ke snížení kostní minerální denzity (posuzovaný podle minerální denzity trnu obratle bederní páteře metodou DEXA) po podávání anastrozol 1mg/den v kombinaci s risedronátem 35 mg jednou týdně. Dále byl pozorován statisticky nevýznamný pokles BMD u pacientek s nízkým rizikem zlomenin, které byly léčeny samotným anastrozolem 1mg/den. Tyto nálezy byly podpořeny i sekundárními parametry účinnosti, tj. změnou celkové BMD trnu obratle bederní páteře po 12 měsících léčby.
Tato studie podala důkazy o tom, že je možné uvažovat o podávání bisfosfonátů k léčbě možné ztráty minerální kostní denzity u postmenopauzálních žen s časným karcinomem prsu doporučených k léčbě anastrozolem.
Pediatrická populace
Anastrozol není indikován k použití u dětí a dospívajících. Účinnost u studované pediatrické populace nebyla stanovena (viz níže). Počet léčených dětí byl příliš omezený na to, aby bylo možno udělat spolehlivé závěry o bezpečnosti. Nejsou k dispozici žádné údaje o potenciálních dlouhodobých účincích anastrozolu u dětí a dospívajících (viz též bod 5.3).
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s anastrozolem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace nízkého vzrůstu v důsledku deficitu růstového hormonu (GHD), testotoxikózy, gynekomastie a McCune-Albright syndromu (viz bod 4.2).
Nízký vzrůst v důsledku deficitu růstového hormonu (GHD)
Randomizovaná dvojitě zaslepená multicentrická studie hodnotila 52 pubertálních chlapců (věk 11 až 16 let včetně) s GHD léčených po dobu 12 až 36 měsíců anastrozolem 1 mg/den nebo placebem v kombinaci s růstovým hormonem. Pouze 14 chlapců léčených anastrozolem dokončilo 36měsíční sledování.
Nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v růstových parametrech predikované výšky v dospělosti, výšky, výšky SDS (standardní skóre odchylky) a rychlosti růstu ve srovnání s placebem. Data o konečné výšce nebyla k dispozici. Zatímco počet léčených dětí byl velmi omezený na to, aby bylo možno učinit spolehlivé závěry o bezpečnosti, byla zaznamenána vyšší frekvence zlomenin a trend ke snížené minerální kostní denzitě ve skupině léčené anastrozolem ve srovnání s placebem.
Testotoxikóza
V otevřené multicentrické studii bez komparátoru bylo hodnoceno 14 chlapců (věk 2 až 9 let) s familiární, na mužské pohlaví vázanou předčasnou pubertou, též známé jako testotoxikóza, kteří byli léčeni kombinací anastrozol a bikalutamid. Primárním cílovým parametrem bylo hodnocení účinnosti a bezpečnosti tohoto kombinačního režimu po dobu 12 měsíců. Třináct ze 14 zařazených pacientů dokončilo 12měsíční léčbu (jeden pacient nebyl hodnocen v následném hodnocení). Nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v rychlosti růstu po 12měsíční léčbě ve srovnání s rychlostí růstu v průběhu 6 měsíců před vstupem do studie.
Studie gynekomastie
Klinická studie 0006 byla randomizovaná dvojitě zaslepená multicentrická studie u 82 pubertálních chlapců ve věku 11-18 let včetně s gynekomastií trvající déle než 12 měsíců. Pacienti dostávali anastrozol 1 mg denně nebo placebo po dobu až 6 měsíců. Nebyl zjištěn významný rozdíl v počtu pacientů, kteří vykazovali 50% nebo větší snížení celkového objemu prsu po 6 měsících léčby ve skupině léčené anastrozolem 1 mg/den nebo placebem.
Klinická studie 0001 byla otevřená farmakokinetická studie s opakovaným podáváním anastrozolu 1 mg denně u 36 pubertálních chlapců s gynekomastií trvající méně než 12 měsíců.
Sekundárním cílovým parametrem bylo hodnocení podílu pacientů, u kterých došlo ke zmenšení objemu zvětšeného prsu měřením u obou prsů o nejméně 50% při srovnání dne 1 a po 6 měsících sledované léčby, tolerance léčby a bezpečnosti. Po 6 měsících bylo u 56% (20/36) chlapců pozorováno snížení celkového objemu prsů o 50% a více.
Studie McCune-Albrightova syndromu (MAS)
Klinická studie 0046 byla mezinárodní multicentrická otevřená exploratorní studie s anastrozolem u 28 dívek (věk od 2 do 10 let včetně) s McCune-Albrightovým syndromem (MAS). Primárním cílovým parametrem bylo hodnocení bezpečnosti a účinnosti anastrozolu 1 mg/den u pacientek s MAS. Účinnost sledované léčby byla hodnocena na základě podílu pacientek, které vyhovovaly definovaným kritériím vaginálního krvácení, kostního věku a rychlosti růstu. Při léčbě nebyla zjištěna statisticky významná změna frekvence vaginálního krvácení. Nedošlo ke klinicky významným změnám ve stagingu podle Tannera, průměrného objemu vaječníků nebo průměrného objemu dělohy. Nedošlo ke statisticky významným změnám v rychlosti zvyšování kostního věku ve srovnání s výchozím stavem. Rychlost růstu (v cm/rok) byla významně zpomalena (p ( 0,05) při porovnání výchozího stavu, měsíce 0 až měsíce 12 a při srovnání období před léčbou a druhého pololetí léčby (7. až 12. měsíc).
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)