| salt:hasText
| - Neklinická bezpečnostní data, získaná z konvenčních studií toxicity jednotlivé dávky, opakované dávky, genotoxicity a kancerogenity, neodhalila žádné speciální riziko pro člověka. V rámci studií reprodukční toxicity prováděných s potkany a králíky, nebylo prokázáno ani embryotoxické ani teratogenní působení nitrendipinu. U opic nitrendipin v dávce 100 mg/kg tělesné hmotnosti, toxické pro matku, způsobil změny skeletu, při dávce 30 mg/kg tělesné hmotnosti tyto změny však pozorovány nebyly.
Toxikologie
Akutní toxicita
Po podání jednorázových vysokých perorálních dávek potkanům a králíkům byl nitrendipin jen lehce toxický. U psů vykazoval nitrendipin po perorálním podání mírnou toxicitu. Po nitrožilním podání vykazuje nitrendipin zřetelnou toxicitu u všech testovaných druhů. Význačné rozdíly mezi perorální a nitrožilní cestou podání lze vysvětlit špatnou rozpustností nitrendipinu ve vodě. Předpokládá se, že při kontaktu se žaludeční šťávou dochází k vysrážení nitrendipinu (i když jsou roztoky nitrendipinu vysoce koncentrované).
Výsledky výzkumů pro akutní toxicitu po perorálním podání a po intravenózní aplikaci jsou shrnuty v následující tabulce:
Živočišný Pohlaví Cesta LD50 (mg/kg) Rozptyl
druh podání (p = 0.05)
Myš ♂ p.o. 2540 2223-2911
Potkan ♂ p.o >10 000
Králík ♀ p.o. cca 2500
Pes ♂; ♀ p.o. >100; >250
Myš ♂ i.v. 39 35-44
Potkan ♂ i.v. 12,6 11,2 - 14,2
Králík ♂;♀ i.v. cca 2,5
Pes ♂;♀ i.v. >2,5; >3,2
Čtyřtýdenní subakutní toleranční studie
Potkani tolerovaly perorálně podané dávky do 100 mg/kg tělesné hmotnosti po dobu 4 týdnů bez známek poškození.
Psi obdrželi perorální dávky 1, 3 a 10 mg/kg tělesné hmotnosti jako roztok v želatinových tobolkách. Při klinických a patologických vyšetřeních zvířat se neprojevily žádné známky nesnášenlivosti. Histopatologická vyšetření vykazovala malé zjizvení papilárního svalu levé komory u 1 ze 4 zvířat ve skupině dostávající 10 mg nitrendipinu/kg. Tato změna není považována za primární toxické poškození, ale za následek nadměrné farmakodynamické aktivity. Vzhledem k reflexní adrenergní protireakci, typické odpovědi psů, pokud je u nich vyznačen pokles krevního tlaku následně po podání farmakodynamicky vysoce účinných dávek mnoha antihypertenziv, se u tohoto druhu vytvářejí nekrotické změny v oblasti endokardiální vrstvy levého srdce, která je zvláště citlivá na nedostatek kyslíku a dále v papilárním svalu. Popisovaný účinek tedy není ani primárně toxický, ani specifický pro nitrendipin.
Tříměsíční subchronická toleranční studie
V tříměsíční studii dostávali potkani denní dávky 30, 100 a 300 mg nitrendipinu/kg tělesné hmotnosti esofageální hadičkou. 300 mg/kg tělesné hmotnosti navodilo lehce zvýšenou spotřebu vody u obou pohlaví. Ve skupině s touto dávkou byly hodnoty močoviny v séru lehce zvýšené u samic. Histopatologicky nebyly pozorovány žádné známky poškození. V této studii bylo tolerováno u samců 300 mg/kg tělesné hmotnosti a u samic 100 mg/kg tělesné hmotnosti bez jakéhokoliv poškození.
Psi dostávali perorálně po dobu 3 měsíců dávky 1, 2,5 a 6,25 mg nitrendipinu/kg tělesné hmotnosti. Jediným patologickým nálezem v této studii byly změny intervalu ST pozorované na EKG u 2 z 6 zvířat ve skupině s vysokou dávkou. Změny na EKG jsou považovány za známky poruchy repolarizace způsobené zvýšenou farmakodynamickou účinností.
Studie u opic makak rhesus a paviánů s extrémně vysokými denními dávkami (320 a 480 mg/kg tělesné hmotnosti) vedly k poklesu sérového thyroxinu. Pokles hodnot T4 způsobil zvýšení TSH, které vedlo k histopatologicky detekovatelným změnám ve smyslu TSH-stimulované thyroidní hyperaktivity. Při současném podávání substituční léčby T3 k tomuto zvýšení TSH nedošlo. Žádné změny štítné žlázy nebyly u zvířat léčených tímto způsobem pozorovány.
Přímé toxické poškození epitelu štítné žlázy nebo poruchu hypotalamo-pituitární osy, způsobenou nitrendipinem, lze vyloučit. U více než 200 pacientů léčených dávkami až 40 mg nitrendipinu denně po dobu až 5 let nebyly shledány žádné změny parametrů funkce štítné žlázy. U těchto pacientů nebyla nalezena žádná známka jakékoli morfologické změny štítné žlázy, která by byla navozena nitrendipinem.
Studie chronické toxicity
Potkani dostávaly v krmení dávky 100,500 a 2500 ppm, to odpovídá dávkám až přibližně 125 mg/kg tělesné hmotnosti po dobu 2 let. Po dávce 125 mg/kg tělesné hmotnosti byla pozorována retardace růstu a snížení hemoglobinu a hematokritu. Zvýšené hladiny bilirubinu a cholesterolu po této dávce poukazují na možnost ovlivnění funkce jaterních buněk. Histopatologicky nebyly pozorovány žádné změny v jaterní tkáni. Rozšíření zona glomerulosa v kůře nadledvin bylo pozorováno po dávkách 125 mg/kg tělesné hmotnosti u potkaních samců a 25 mg/kg tělesné hmotnosti u potkaních samic. Změny v kůře nadledvin jsou považovány za následek indukce sekrece reninu-angiotensinu, způsobené snížením krevního tlaku nitrendipinem. Tato indukce vede ke stimulaci zona glomerulosa.
Psi tolerovali denní perorální dávku až 6,25 mg nitrendipinu/kg tělesné hmotnosti ve formě pevné látky v želatinových tobolkách po dobu 1 roku bez poruch způsobených touto látkou.
Mutagenita, teratogenita a embryotoxicita
Vyšetření plodnosti u potkanů
Reprodukční studie u potkanů nepřinesly žádný důkaz o poruše plodnosti nebo narušení intrauterinního nebo postnatálního vývoje mláďat. Plodnost F1 generace nebyla nitrendipinem nepříznivě ovlivněna.
Embryotoxické a teratogenní účinky
Vyšetřování teratogenních účinků nitrendipinu bylo prováděno u potkanů, králíků a opic. U potkanů a králíků nebyl nitrendipin ani embryotoxický, ani teratogenní. V pilotní studii u opic byl nitrendipin podáván v dávce toxické pro matku 100 mg/kg tělesné hmotnosti a způsobil teratogenní změny kostry. Po dávce 30 mg/kg tělesné hmotnosti nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky.
Perinatální a postnatální vývoj potkanů
Pro sledování vlivu nitrendipinu na perinatální a postnatální vývoj byly potkanům podávány dávky 1, 3 a 10 mg nitrendipinu/kg tělesné hmotnosti. Perorální dávky do 10 mg/kg tělesné hmotnosti neměly žádný vliv na perinatální a postnatální vývoj mláďat.
Kancerogenita
Myším byly perorálně podávány dávky nitrendipinu až 100 mg/kg tělesné hmotnosti až po 21 měsíců. Nebyly nalezeny žádné známky jakéhokoliv potencionálně kancerogenního účinku nitrendipinu ani v této studii, ani ve výše uvedené dvouleté studii u potkanů.
Mutagenita
Pro posouzení možnosti potenciálního mutagenního účinku nitrendipinu byly prováděny:
Salmonella mikrozomální test k detekci přímých mutagenních účinků, mikronukleus test u myší k výzkumu chromozomálních mutací a dominantní-letální test k detekci stadiově specifických účinků na spermiogenezi. Žádný z těchto testů nevedl ke zjištění mutagenních účinků nitrendipinu.
Žádné mutagenní účinky nebyly prokázány ani v testech týkajících se neprogramované DNA syntézy
(Unprogammed DNA Synthesis [UDS]) ani v cytogenním testu na CHO buňkách.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)