| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: antipsychotika, diazepiny, oxazepiny a thiazepiny
ATC kód: N05A H04
Mechanismus účinku:
Kvetiapin je atypické antipsychotikum. Kvetiapin a norkvetiapin, jeho aktivní metabolit v lidské plasmě, intereagují s celou řadou receptorů pro neurotransmitery. Kvetiapin a norkvetiapin mají afinitu k serotoninovým (5HT2) a dopaminovým D1 a D2 receptorům v mozku. Předpokládá se, že kombinace receptorového antagonismu s vyšší selektivitou k 5HT2 oproti D2 receptorům přispívá ke klinickým antipsychotickým vlastnostem a nízkým extrapyramidovým nežádoucím účinkům (EPS) kvetiapinu ve srovnání s typickými antipsychotiky. Norkvetiapin má též vysokou afinitu k noradrenalinovému přenašeči (“norepinephrine transporter” - NET). Kvetiapin a norkvetiapin mají také vysokou afinitu k histaminovým a adrenergním α1- receptorům a nízkou afinitu k adrenergním α2 a serotoninovým 5HT1A receptorům. Kvetiapin nemá afinitu k muskarinovým a benzodiazepinovým receptorům.
Farmakodynamické účinky:
Kvetiapin je aktivní v testech antipsychotické aktivity, jako je např. podmíněná vyhýbací odpověď (conditioned avoidance). Kvetiapin potlačuje též účinky dopaminových agonistů, což bylo prokázáno na základě behaviorálních hodnocení a elektrofyziologických měření. Kvetiapin zvyšuje koncentraci metabolitů dopaminu, což je neurochemický ukazatel blokády D2 receptorů.
V předklinických testech určených k predikci EPS měl kvetiapin profil atypického antipsychotika, které se liší od profilu typických antipsychotik. Po dlouhodobém podávání kvetiapinu nevzniká supersenzitivita dopaminových D2 receptorů. Při užití dávek dostatečně blokujících D2 receptory dochází jen k málo vyjádřené katalepsii. Kvetiapin má při dlouhodobém podávání selektivní účinek na limbický system tím, že vyvolává depolarizační blokádu mesolimbických, ale nikoliv nigrostriatálních dopaminových neuronů. Při akutním a chronickém podávání opicím rodu Cebus po předchozí senzibilizaci haloperidolem nebo bez senzibilizace vykazuje kvetiapin minimální náchylnost k dystonickým reakcím (viz bod 4.8).
Klinická účinnost:
Schizofrenie
Účinnost kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním při léčbě pacientů se schizofrenií, kteří splňovali kritéria DSM-IV pro schizofrenii, byla prokázána v klinické studii kontrolované placebem, trvající 6 týdnů, a dále v jedné klinické studii kontrolované aktivním komparátorem hodnotící změnu léčby z tablet s okamžitým uvolňováním na tablety s prodlouženým uvolňováním u ambulantních pacientů s klinicky stabilizovanou schizofrenií.
Primárním kritériem hodnocení v placebem kontrolované klinické studii byla změna celkového skóre ve škále PANSS mezi výchozí hodnotou a konečnou hodnotou. Kvetiapin s prodlouženým uvolňováním v dávkách 400 mg denně, 600 mg denně a 800 mg denně prokázal statisticky významné zlepšení psychotických symptomů ve srovnání s placebem. Účinek po dávkách 600 mg a 800 mg byl větší než po dávce 400 mg.
V 6týdenní klinické studii kontrolované aktivním komparátorem hodnotící změnu léčby byl primárním kritériem hodnocení podíl pacientů, kde nebylo dosaženo účinku, tj. pacientů, kteří přerušili léčbu v důsledku neúčinnosti léčby nebo jejichž skóre ve škále PANSS se zvýšilo o 20 % a více od randomizace do kterékoliv další návštěvy. U pacientů stabilizovaných na kvetiapinu s okamžitým uvolňováním 400 mg až 800 mg denně byla účinnost zachována i po převedení na ekvivalentní denní dávku kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním podávanou jednou denně.
V dlouhodobé studii u pacientů se stabilní schizofrenií, kterým byla podávána udržovací dávka kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním po dobu 16 týdnů, byl kvetiapin s prodlouženým uvolňováním účinnější než placebo při hodnocení prevence relapsů. Odhadované riziko relapsu po šesti měsících léčby bylo 14,3 % ve skupině léčené kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním a 68,2 % ve skupině s placebem. Průměrná podávaná dávka byla 669 mg. S léčbou kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním po dobu až 9 měsíců (medián 7 měsíců) nebyla spojena žádná další bezpečnostní rizika. Zejména se jedná o nežádoucí účinky EPS a nárůst tělesné hmotnosti, které neměly rostoucí tendenci s prodloužením léčby kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním.
Bipolární porucha
Kvetiapin vykázal vyšší účinnost než placebo ve snížení manických symptomů ve 3. a 12. týdnu ve dvou klinických studiích monoterapie při léčbě středně těžké až těžké manické epizody. Významná účinost kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním byla dále demonstrována ve srovnání s placebem v další 3týdenní studii. Kvetiapin s prodlouženým uvolňováním byl podáván v dávkovém rozmezí 400 až 800 mg/den a průměrná dávka byla asi 600 mg/den. Údaje o podávání kvetiapinu v kombinaci s divalproexem nebo lithiem u akutní středně závažné až závažné manické epizody v týdnu 3 a 6 jsou omezené, avšak kombinovaná léčba byla dobře tolerována. Údaje ukazují na aditivní účinek 3. týden léčby. Druhá studie nepotvrdila aditivní účinek 6. týden léčby.
V klinické studii u pacientů s depresivními epizodami v rámci bipolární poruchy typu I nebo II prokázal kvetiapin s prodlouženým uvolňováním v dávce 300 mg/den superiorní účinnost k placebu ve snížení celkového skóre podle MADRS.
Ve 4 dalších klinických studiích v délce 8 týdnů, které zahrnovaly pacienty se středně těžkými až těžkými depresivními epizodami v rámci bipolární poruchy typu I a II byl kvetiapin s okamžitým uvolňováním v dávkách 300 mg a 600 mg významně superiorní k placebu v parametrech: průměrné zlepšení skóre MADRS a v odpovědi definované jako alespoň 50% zlepšení celkového skóre MADRS oproti výchozí hodnotě. V rozsahu účinku nebyl mezi pacienty léčenými kvetiapinem s okamžitým uvolňováním v dávce 300 mg a pacienty léčenými dávkou 600 mg pozorován žádný rozdíl.
V dlouhodobých klinických studiích, které byly pokračováním dvou předešlých studií u pacientů s depresivními epizodami, kteří reagovali na podávání kvetiapinu s okamžitým uvolňováním v dávkách 300 mg nebo 600 mg, byla prokázána dlouhodobá účinnost kvetiapinu ve srovnání s placebem na depresivní symptomy, nikoliv však na manické symptomy.
Ve dvou klinických studiích zaměřených na prevenci rekurence a hodnotících kvetiapin v kombinaci se stabilizátory nálady u pacientů s manickými, depresivními nebo smíšenými epizodami byla kombinace s kvetiapinem superiorní k monoterapii stabilizátory nálady v prodloužení času do rekurence jakékoliv epizody (manické, smíšené nebo depresivní). Kvetiapin byl podáván dvakrát denně v celkové dávce 400 mg až 800 mg v kombinaci s lithiem nebo valproátem.
V jedné dlouhodobé studii (až 2 roky léčby) hodnotící prevenci rekurence u pacientů s manickými, depresivními nebo smíšenými epizodami byl kvetiapin superiorní k placebu v prodloužení doby do objevení se jakékoliv epizody (manické, smíšené nebo depresivní) u pacientů s bipolární poruchou typu I. Počet pacientů s výskytem epizody byl ve skupině s kvetiapinem 91(22,5 %), ve skupině s placebem 208 (51,5 %) a ve skupině s lithiem 95 (26,1 %). U pacientů, kteří odpovídali na léčbu kvetiapinem, při srovnání pokračování léčby kvetiapinem oproti převedení na lithium, výsledky ukazují, že změna na léčbu lithiem nevede k prodloužení doby do rekurence příhody.
Těžké depresivní epizody v rámci depresivní poruchy (MDD)
Ve dvou krátkodobých (6týdenní) klinických studiích byli zařazeni pacienti, kteří neodpovídali adekvátně na alespoň jednu antidepresivní léčbu. Kvetiapin s prodlouženým uvolňováním podávaný v dávkách 150 mg a 300 mg/den jako doplněk ke stávající antidepresivní léčbě (amitriptylin, bupropion, citalopram, duloxetin, escitalopram, fluoxetin, paroxetin, sertralin nebo venlafaxin) prokázal vyšší účinnost než samotná léčba antidepresivy ve snižování symptomů deprese měřenou jako zlepšení celkového skóre podle MADRS (průměrná změna LS oproti placebu o 2 až 3,3 bodu).
Dlouhodobá účinnost a bezpečnost u pacientů s velkou depresivní poruchou (MDD) nebyla v uspořádání přídatné léčby hodnocena, avšak u dospělých pacientů byla hodnocena dlouhodobá účinnost a bezpečnost v monoterapii (viz níže).
Následující studie byly provedeny s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním v monoterapii, ačkoliv
kvetiapin s prodlouženým uvolňováním je indikován pouze jako přídatná léčba:
Ve třech ze čtyř krátkodobých (až 8 týdnů) klinických studií s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním v monoterapii u pacientů s velkou depresivní poruchou prokázal kvetiapin v dávkách 50 mg, 150 mg a 300 mg/den vyšší účinnost než placebo ve snižování depresivních symptomů měřených jako zlepšení celkového skóre u pacientů s depresivní nemocí ve škále podle Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) (průměrná změna LS oproti placebu o 2-4 body).
V klinické studii s monoterapií zaměřené na prevenci relapsu byli pacienti s depresivními epizodami stabilizováni v otevřené fázi studie s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním v monoterapii po dobu alespoň 12 týdnů a dále randomizováni do skupiny, které byl podáván kvetiapin s prodlouženým uvolňováním jednou denně nebo placebo po dobu až 52 týdnů. Průměrná dávka kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním v průběhu randomizované fáze studie byla 177 mg/den. Výskyt relapsů byl 14,2 % u pacientů léčených kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním a 34,4 % u pacientů, kterým bylo podáváno placebo.
V krátkodobé (9 týdnů) studii s flexibilním dávkováním kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním
v rozmezí 50 mg až 300 mg denně u starších pacientů (66 až 89 let) s MDD bez demence vykázal kvetiapin vyšší účinnost než placebo ve snižování depresivních symptomů podle celkového zlepšení skóre ve škále MADRS (průměrná změna LS oproti placebu -7,54). V této studii dostávali pacienti randomizovaní do skupiny kvetiapin s prodlouženým uvolňováním 50 mg/den 1. až 3. den, dávka mohla být zvýšena na 100 mg/den 4. den, 150 mg/den 8. den a až na 300 mg/den v závislosti na klinické odpovědi a snášenlivosti. Průměrná dávka kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním byla 160 mg/den. Snášenlivost kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním jednou denně, až na výskyt extrapyramidových symptomů (viz bod 4.8 a “Klinická bezpečnost” níže), byla u starších pacientů srovnatelná se snášenlivostí pozorovanou u dospělých (18 až 65 let). Podíl pacientů starších než 75 let byl 19 %.
Klinická bezpečnost:
V krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích u schizofrenie a bipolární manie byl celkový výskyt extrapyramidových symptomů podobný jako u placeba (schizofrenie: 7,8 % pro kvetiapin a 8,0 % pro placebo; bipolární manie: 11,2 % pro kvetiapin a 11,4 % pro placebo). Nejvyšší frekvence extrapyramidových symptomů byla v krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích u velké depresivní poruchy (MDD) a bipolární deprese pozorována u pacientů, kterým byl podáván kvetiapin ve srovnání pacienty, kterým bylo podáváno placebo. V krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích u bipolární deprese byl celkový výskyt extrapyramidových symptomů 8,9 % pro kvetiapin a 3,8 % pro placebo. V krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích s monoterapií u depresivní poruchy byl celkový výskyt extrapyramidových symptomů 5,4 % pro kvetiapin s prodlouženým uvolňováním a 3,2 % pro placebo. V krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích s monoterapií u starších pacientů s depresivní poruchou byl celkový výskyt extrapyramidových symptomů 9,0 % pro kvetiapin s prodlouženým uvolňováním a 2,3 % pro placebo. Výskyt jednotlivých nežádoucích příhod (tj. akatizie, extrapyramidové poruchy, třes, dyskineze, dystonie, neklid, samovolné svalové kontrakce, psychomotorická hyperaktivita a svalová ztuhlost) u bipolární deprese a MDD nepřekročil 4 % v žádné léčebné skupině.
V krátkodobých (rozmezí od 3 do 8 týdnů) placebem kontrolovaných klinických studiích s fixními dávkami (50 mg/den až 800 mg/den) byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti u pacientů léčených kvetiapinem 0,8 kg u denní dávky 50 mg až 1,4 kg u denní dávky 600 mg (s nižším přírůstkem u denní dávky 800 mg) ve srovnání s 0,2 kg u pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Podíl pacientů ve skupině léčené kvetiapinem s přírůstkem ≥ 7 % tělesné hmotnosti kolísal od 5,3 % u denní dávky 50 mg do 15,5 % u denní dávky 400 mg (s nižším přírůstkem u denních dávek 600 mg a 800 mg) ve srovnání s 3,7 % pacientů, kterým bylo podáváno placebo.
Dlouhodobější klinické studie k prevenci relapsů zahrnovaly otevřenou fázi studie (v rozmezí od 4 do 36 týdnů), v průběhu které byl pacientům podáván kvetiapin, následovanou randomizovanou fází, v průběhu které byli pacienti randomizováni do skupiny s kvetiapinem nebo placebem. U pacientů, kteří byli randomizováni do skupiny s kvetiapinem, byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti v průběhu otevřené fáze 2,56 kg a 3,22 kg 48. týden randomizované fáze ve srovnání s výchozí tělesnou hmotností v otevřené fázi. U pacientů, kteří byli randomizováni do skupiny s placebem, byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti v průběhu otevřené fáze 2,39 kg a 0,89 kg 48. týden randomizované fáze ve srovnání s výchozí tělesnou hmotností v otevřené fázi.
V placebem kontrolovaných klinických studiích u starších pacientů s psychózou podmíněnou demencí nebyl výskyt cerebrovaskulárních nežádoucích příhod na 100 pacientoroků vyšší u pacientů léčených kvetiapinem ve srovnání s pacienty, kterým bylo podáváno placebo.
Ve všech krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích s monoterapií u pacientů s výchozí hodnotou počtu neutrofilů ≥1,5 x 109/l byl výskyt alespoň jednoho měření s posunem na počet neutrofilů < 1,5 x 109/l u 1,9 % pacientů léčených kvetiapinem a u 1,3 % pacientů na placebu. Incidence posunů na > 0,5 až < 1,0 x 109/l byla u pacientů léčených kvetiapinem stejná (0,2 %) jako u pacientů léčených placebem. Ve všech klinických hodnoceních (placebem kontrolovaných, otevřených, s aktivním komparátorem) u pacientů s výchozí hodnotou počtu neutrofilů ≥1,5 x 109/l byla u pacientů léčených kvetiapinem incidence alespoň jednoho výskytu posunu na počet neutrofilů < 1,5 x 109/l u 2,9 % a na počet < 0,5 x 109/l u 0,21 %.
Léčba kvetiapinem byla spojena s na dávce závislými poklesy hladin hormonů štítné žlázy. Incidence posunů TSH byla 3,2 % u kvetiapinu v porovnání s 2,7 % u placeba. Incidence recipročních, potenciálně klinicky významných posunů jak T3 nebo T4, tak TSH v těchto studiích byly vzácné, přičemž pozorované změny hladin hormonů štítné žlázy nebyly spojeny s klinicky symptomatickým hypothyroidismem. Snížení celkového a volného T4 bylo maximální během prvních šesti týdnů léčby kvetiapinem, přičemž při dlouhodobé léčbě k dlašímu snížení nedošlo. U asi 2/3 všech případů bylo ukončení léčby kvetiapinem spojeno s ústupem účinků na celkový a volný T4, bez ohledu na trvání léčby.
Katarakta/zákal oční čočky
V klinických studiích hodnotících kataraktogenní potenciál kvetiapinu (200 – 800 mg/den) ve srovnání s risperidonem (2 až 8 mg/den) při léčbě pacientů se schizofrenií nebo schizoafektivní poruchou nebylo procento pacientů se zvýšeným stupněm zákalu čočky u kvetiapinu (4 %) vyšší než u risperidonu (10 %) u pacientů exponovaných léčbě nejméně 21 měsíců.
Pediatrická populace
Účinnost a bezpečnost kvetiapinu byla hodnocena ve 3týdenní placebem kontrolované studii při léčbě mánie (n = 284 pacientů z USA ve věku 10 až 17 let). Asi 45 % populace pacientů mělo další diagnózu ADHD. Dále byla provedena 6týdenní placebem kontrolovaná studie u pacientů se schizofrenií (n = 222, věk 13 až 17 let). V obou studiích byli vyřazeni pacienti, kteří neodpovídali na léčbu kvetiapinem. Léčba kvetiapinem byla zahájena dávkou 50 mg/den, druhý den zvýšena na 100 mg/den a dále byla dávka titrována na cílovou dávku (mánie 400 až 600 mg/den; schizofrenie 400 až 800 mg/den) vzestupně po 100 mg/den a podávána ve dvou nebo třech rozdělených denních dávkách.
Ve studii s mánií byl rozdíl průměrné změny LS od bazální hodnoty v celkovém skóre YMRS (aktivní léčba minus placebo) -5,21 pro kvetiapin 400 mg/den a -6,56 pro kvetiapin 600 mg/den. Podíl pacientů odpovídajích na léčbu (zlepšení YMRS ≥ 50 %) byl 64 % u kvetiapinu 400 mg/den, 58 % pro 600 mg/den a 37 % u placeba.
Ve studii se schizofrenií byl rozdíl průměrné změny LS od výchozí hodnoty v celkovém skóre PANSS (aktivní léčba minus placebo) -8,16 pro kvetiapin 400 mg/den a -9,29 pro kvetiapin 800 mg/den. Ani režim s nízkou dávkou (400 mg/den), ani vysokou dávkou (800 mg/den) kvetiapinu nebyl superironí k placebu s ohledem na podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi definované jako pokles o ≥30 % oproti výchozí hodnotě v celkovém skóre PANNS. Vyšší dávky měly za následek číselně nižší výskyt odpovědi na léčbu jak u mánie, tak u schizofrenie.
Údaje o udržovací léčbě či o prevenci rekurence v této věkové kategorii nejsou k dispozici.
26týdenní otevřené rozšíření krátkodobých studií (n=380 pacientů) s kvetiapinem dávkovaným flexibilně v rozmezí 400-800 mg/den poskytlo další bezpečnostní informace. U dětí a dospívajících byl hlášen vzestup krevního tlaku; zvýšená chuť k jídlu, extrapyramidové symptomy a zvýšení sérových hladin prolaktinu byly hlášeny s vyšší frekvencí u dětí a dospívajících než u dospělých (viz body 4.4 a 4.8).
Extrapyramidové symptomy
V krátkodobé placebem kontrolované studii s monoterapií u dospívajících (ve věku 13 až 17 let) se schizofrenií byl kumulovaný výskyt extrapyramidových symptomů 12,9 % u kvetiapinu a 5,3 % u placeba, ačkoliv výskyt jednotlivých nežádoucích účinků (tj. akatizie, třes, extrapyramidová porucha, hypokineze, neklid, psychomotorická hyperaktivita, svalová ztuhlost a dyskineze) v žádné léčebné skupině nepřesáhl 4,1 %. V krátkodobé placebem kontrolované klinické studii s monoterapií u dětí a dospívajících (ve věku 10 až 17 let) s bipolární mánií byl kumulovaný výskyt extrapyramidových symptomů 3,6 % u kvetiapinu a 1,1 % u placeba. V dlouhodobé otevřené fázi studie u schizofrenie a bipolární mánie byl kumulovaný výskyt EPS závislých na léčbě 10 %.
Nárůst tělesné hmotnosti
V krátkodobých klinických studiích s kvetiapinem u pediatrických pacientů (ve věku 10 až 17 let) přibralo 17 % pacientů užívajících kvetiapin a 2,5 % pacientů užívajících placebo ≥ 7 % své tělesné hmotnosti. Po korekci na normální růst v průběhu delší doby byl vzestup alespoň 0,5 standardní odchylky od výchozí hodnoty “Body Mass Index” (BMI) pokládán za klinicky významnou změnu; 18,3 % pacientů léčených kvetiapinem po dobu alespoň 26 týdnů splnilo toto kritérium.
Sebevraždy/sebevražedné myšlenky nebo klinické zhoršení stavu
V krátkodobých placebem kontrolovaných studiích u pediatrických pacientů se schizofrenií byl výskyt příhod souvisejících se sebevraždou 1,4 % (2/147) u kvetiapinu a 1,3 % u placeba (1/75) u pacientů < 18 let. V krátkodobých placebem kontrolovaných studiích s kvetiapinem u pediatrických pacientů s bipolární mánií byl výskyt příhod souvisejících se sebevraždou 1,0 % (2/193) u kvetiapinu a 0 % u placeba (0/90) u pacientů < 18 let.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)