| salt:hasText
| - Absorbce
Po jednorázových a opakovaných perorálních dávkách 75 mg denně je klopidogrel rychle absorbován. Průměrných maximálních plazmatických hladin nezměněného klopidogrelu (přibližně 2,2-2,5 ng/ml po samostatné 75 mg perorální dávce) je dosaženo přibližně 45 minut po podání. Na základě měření vylučování metabolitů klopidogrelu močí se jeho absorpce odhaduje na alespoň 50%.
Distribuce
Klopidogrel a hlavní cirkulující (neaktivní) metabolit se in vitro reverzibilně vážou na plazmatické proteiny (z 98% resp. z 94%). V širokém rozmezí koncentrací není tato vazba in vitro saturovatelná.
Metabolizmus
Klopidogrel je extensivně metabolizován játry. In vitro a in vivo je klopidogrel metabolizován dvěma hlavními metabolickými cestami: jednu zprostředkovávají esterazy a vede k hydrolýze na neaktivní derivát karboxylové kyseliny (85% cirkulujících metabolitů), a druhou zprostředkovávají cytochromy P450. Klapidogrel je nejprve metabolizován na přechodný metabolit 2-oxo-klopidogrel. Výsledkem následného metabolizmu přechodného metabolitu 2-oxo-klopidogrelu je vznik aktivního metabolitu, thiolového derivátu klopidogrelu. In vitro je tato metabolická cesta zprostředkována CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 a CYP2B6. Aktivní thiolový metabolit, který vznikl in vitro, se rychle ireversibilně váže na receptory erytrocytů, čímž inhibuje agregaci erytrocytů.
Eliminace
Po podání perorální dávky klopidogrelu značeného 14C se u člověka přibližně 50% látky vyloučí močí a přibližně 46% stolicí během 120 hodin po podání. Po jednorázovém podání perorální dávky 75 mg má klopidogrel poločas rozpadu přibližně 6 hodin. Eliminační poločas hlavního cirkulujícího metabolitu činí 8 hodin po jednorázovém i opakovaném podání.
Farmakogenetika
Několik polymorfních CYP450 enzymů aktivuje klopidogrel. CYP2C19 je začleněný do utváření aktivního metabolitu a přechodného metabolitu 2-oxo-klopidogrelu. Farmakokinetika aktivního metabolitu klopidogrelu a protidestičkové efekty, měřeno ex vivo zkouškami agregace erytrocytů, se
liší podle genotypu CYP2C19. CYP2C19*1 alela odpovídá plně funkčnímu metabolizmu, zatímco CYP2C19*2 a CYP2C19*3 alely odpovídají sníženému metabolizmu. CYP2C19*2 a CYP2C19*3 alely odpovídají za 85% redukční funkce alel u bílé populace a 99% u Asiatů. Ostatní alely spojené se sníženým metabolizmem zahrnují CYP2C19*4, *5, *6, *7, a *8, tyto jsou však v běžné populaci méně časté. Publikované četnosti běžných fenotypů a genotypů CYP2C19 jsou shrnuty v následující tabulce.
Četnost výskytu fenotypu a genotypu CYP2C19
Četnost výskytu(%)
Běloši
(n = 1356)
Černoši
(n = 966)
Číňané
(n = 573)
Rozsáhlý metabolizmus:
CYP2C19*1/*1
74
66
38
Střední metabolizmus:
CYP2C19*1/*2 or *1/*3
26
29
50
Slabý metabolizmus: CYP2C19*2/*2,
*2/*3 or *3/*3
2
4
14
Doposud byl vliv genotypu CYP2C19 na farmakokinetiku aktivního metabolitu klopidogrelu hodnocen u 227 jedinců v sedmi publikovaných studiích. Snížený CYP2C19 metabolizmus u středních a slabých metabolizátorů snížil Cmax a AUC aktivního metabolitu o 30-50% podle 300- nebo 600 mg zaváděcích dávek a 75 mg udržovacích dávek. Výsledkem nižší expozice aktivnímu metabolitu je menší inhibice erytrocytů nebo vyšší residuální reaktivita erytrocytů. Oslabené protidestičkové odpovědi na klopidogrel byly popsány u přechodných a slabých metabolizátorů ve 21 publikovaných studiích zahrnujících 4520 jedinců. Relativní odlišnost v protidestičkové odpovědi mezi genotypovými skupinami kolísá v závislosti na použité metodě hodnocení odpovědi, ale typicky je větší než 30%.
Vztah mezi genotypem CYP2C19 a výsledkem léčby klopidogrelem byl hodnocen v 2 post hoc klinických analýzách (podstudie CLARITY [n = 465] a TRITON-TIMI 38 [n = 1477]) a 5 kohortových studiích (celkem n = 6489). V CLARITY a jedné z kohortových studií (n = 765; Trenk) se míry kardiovaskulárních událostí podle genotypů významně nelišily. V TRITON-TIMI 38 a 3 z kohortových studiích (n = 3516; Collet, Sibbing, Giusti), pacienti s poškozeným stavem metaboliserů (přechodným nebo slabým) vykazovaly vyšší míru kardiovaskulárních událostí (smrt, infarkt myokardu a mrtvici) nebo stent thrombosis ve srovnání s extensivními metabolisery. V páté kohortové studii (n = 2208; Simon) byla zvýšená míra událostí sledována jen u slabých metaboliserů.
Farmakogenetické testování může identifikovat genotypy spojené s variabilitou v aktivitě CYP2C19. Mohou existovat genetické varianty dalších CYP450 enzymů s účinky na schopnost vytvářet aktivní metabolit klopidogrelu.
Zvláštní populace
Farmakokinetika aktivního metabolitu klopidogrelu není známa ve zvláštních populacích.
Porucha funkce ledvin
Po opakovaných denních dávkách 75 mg klopidogrelu u jedinců s těžkou poruchou renálních funkcí (clearance kreatininu 5-15 ml/min), byla míra inhibice ADP-indukované agregace trombocytů nižší (25%) než u zdravých jedinců, nicméně prodloužení doby krvácivosti bylo podobné jako u zdravých dobrovolníků užívajících 75 mg klopidogrelu denně. Klinická snášenlivost přípravku byla dobrá u všech pacientů.
Porucha funkce jater
Po opakovaných denních dávkách 75 mg klopidogrelu po dobu 10 dnů u pacientů s těžkou poruchou jater, byla míra inhibice ADP-indukované agregace trombocytů podobná té, pozorované u zdravých jedinců. Doba nejvyšší krvácivosti byla v obou skupinách rovněž srovnatelná.
Rasa
Převaha alel CYP2C19, jejichž výsledkem je střední a slabý metabolizmus CYP2C19, se liší podle
rasy/etnika (viz Farmakogenetika). Z omezených literárních údajů u asijské populace je možné odhadnout důsledek genotypů CYP na klinický výsledek.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)