| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: Diazepiny, oxazepiny a thiazepiny, ATC kód: N05AH04
Mechanismus účinku
Kvetiapin je atypické antipsychotikum. Kvetiapin a jeho aktivní metabolit v plasmě člověka, norkvetiapin reagují s širokou škálou neurotransmiterových receptorů. Kvetiapin a norkvetiapin projevují zvýšenou afinitu k serotoninovým (5HT2) a dopaminovým D1- a D2- receptorům v mozku. Tato kombinace receptorového antagonismu s vyšší selektivitou pro 5HT2 oproti D2- receptorům pravděpodobně přispívá k antipsychotickým vlastnostem a nízkému riziku extrapyramidových nežádoucích účinků (EPS) kvetiapinu. Navíc, norkvetiapin má vysokou afinitu k přenašečům noradrenalinu (NET). Kvetiapin a norkvetiapin mají také vysokou afinitu k histaminovým a adrenergním α1- receptorům, a nižší afinitu k adrenergním α2- receptorům a 5-HT1A serotoninovým receptorům. Kvetiapin nemá patrnou afinitu k cholinergním muskarinovým nebo benzodiazepinovým receptorům.
Farmakodynamické účinky
Kvetiapin je účinný v testech na antipsychotický účinek, jako je podmíněná vyhýbavá odpověď. Také blokuje účinek dopaminových agonistů, měřený buď behaviorálně nebo elektrofyziologicky a zvyšuje koncentrace dopaminových metabolitů a neurochemický index blokády D2- receptorů.
V preklinických testech predikce EPS, je kvetiapin jiný než standardní antipsychotika a má atypický profil. Kvetiapin po dlouhodobém podávání nezpůsobuje supersensitivitu dopaminových D2-receptorů. Kvetiapin způsobuje jen slabou katalepsii v dávkách účinných při blokování dopaminových D2- receptorů. Kvetiapin následkem dlouhodobého podávání projevuje selektivní účinek na limbický systém tím, že tvoří depolarizační blokádu mesolimbických, ale ne nigrostriatálních neuronů obsahujících dopamin. Při akutním a chronickém podávání opicím rodu Cebus po předchozí senzibilizaci haloperidolem nebo bez ní vykazuje kvetiapin minimální dystonické riziko (viz bod 4.8).
Klinická účinnost
Schizofrenie
Ve třech placebem kontrolovaných klinických studiích u pacientů se schizofrenií, užívajících různé dávky kvetiapinu nebyly zjištěny rozdíly v incidenci EPS, nebo současného užívání anticholinergik mezi skupinou pacientů léčených kvetiapinem a placebem. Placebem kontrolovaná studie hodnotící fixní dávky kvetiapinu v rozsahu 75 až 750 mg/den neprokázala nárůst incidence EPS nebo současného užívání anticholinergik. Dlouhodobá účinnost kvetiapinu v prevenci relapsů schizofrenie nebyla v zaslepených klinických studiích ověřena. V otevřených studiích u pacientů se schizofrenií byl kvetiapin účinný v udržování klinického zlepšení během kontinuální léčby u pacientů, kteří vykazovali odpověď na počáteční léčbu, a tak se dá předpokládat jistá dlouhodobá účinnost.
Bipolární porucha
Ve čtyřech placebem kontrolovaných klinických studiích, hodnotících dávky kvetiapinu až do 800 mg/den, používaných k léčbě středně těžkých až těžkých manických epizod, z čehož byly 2 studie provedeny pro monoterapii a 2 pro kombinovanou léčbu s lithiem nebo divalproexem, nebyly nalezeny rozdíly v incidenci EPS nebo současného užívání anticholinergik mezi skupinami léčenými kvetiapinem a placebem.
Ve dvou studiích kvetiapinu, používaného v monoterapii na léčbu středně těžkých až těžkých manických epizod, vykazoval kvetiapin ve srovnání s placebem vyšší účinnost na zmírnění manických příznaků ve 3. a 12. týdnu. Nejsou k dispozici data z dlouhodobých studií účinnosti kvetiapinu v prevenci následných manických nebo depresivních epizod. Údaje o současném užívání kvetiapinu s divalproexem nebo lithiem v léčbě středně těžkých až těžkých manických epizod ve 3. a 6. týdnu jsou omezené; nicméně kombinovaná terapie byla dobře tolerována. Data ukázala aditivní účinek ve 3. týdnu. Druhá studie neprokázala aditivní účinek v 6. týdnu.
Průměrná střední dávka kvetiapinu za poslední týden byla u respondérů přibližně 600 mg/den a přibližně 85% respondérů užívalo dávku v rozmezí 400 - 800 mg/den.
Ve 4 klinických studiích trvajících 8 týdnů u pacientů se středně závažnými až závažnými depresivními epizodami u bipolární poruchy I a II byly výsledky léčby kvetiapinem v dávce 300 mg a 600 mg významně lepší než při podávání placeba v relevantních závěrečných parametrech: průměrné zlepšení MADRS a nejméně 50% zlepšení celkového skóre MADRS od základních hodnot. Nebyl zjištěn rozdíl v účinku mezi pacienty užívajícími 300 mg a 600 mg kvetiapinu.
V pokračovací fázi ve dvou z těchto studií při dlouhodobé léčbě byl kvetiapin v dávce 300 mg a 600 mg účinný ve srovnání s placebem s ohledem na depresivní příznaky, ale ne na příznaky manické.
Ve dvou klinických studiích zaměřených na prevenci rekurence a hodnotících kvetiapin v kombinaci se stabilizátory nálady u pacientů s manickými, depresivními nebo smíšenými epizodami byla kombinace s kvetiapinem účinnější než monoterapie stabilizátory nálady v prodloužení času do rekurence jakékoliv epizody (manické, smíšené nebo depresivní). Kvetiapin byl podáván dvakrát denně v celkové dávce 400 mg až 800 mg v kombinaci s lithiem nebo valproátem.
Jedna dlouhodobá studie (až 2 roky léčby) hodnotila prevenci rekurence (recidiv) u pacientů s manickými, depresivními nebo smíšenými epizodami. Kvetiapin byl oproti záměně za placebo účinnější v prodloužení doby do objevení se jakékoliv epizody (manické, smíšené nebo depresivní) u pacientů s bipolární poruchou typu I. Počet pacientů s výskytem epizody byl ve skupině s kvetiapinem 91(22,5 %), ve skupině s placebem 208 (51,5 %) a ve skupině s lithiem 95 (26,1 %). U pacientů, kteří odpovídali na léčbu kvetiapinem, při srovnání pokračování léčby kvetiapinem ve srovnání s převedením na lithium, výsledky ukazují, že převod na lithium nevede k prodloužení doby do rekurence příhody.
Klinické studie prokázaly, že kvetiapin je účinný, podává-li se dvakrát denně, přestože kvetiapin má farmakokinetický poločas přibližně 7 hodin. Tato zjištění dále podpořily výsledky studie, využívající pozitronovou emisní tomografii (PET), která určila, že u kvetiapinu je obsazenost 5HT2- a D2- receptorů udržována po dobu až 12 hodin. Bezpečnost a účinnost dávek vyšších než 800 mg/den nebyly hodnoceny.
Klinická bezpečnost
V krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích schizofrenie a bipolární mánie byla úhrnná incidence extrapyramidových symptomů obdobná jako u placeba (schizofrenie: kvetiapin 7,8 % vs. placebo 8,0 %; bipolární porucha: kvetiapin 11,2 % vs. placebo 11,4 %). Vyšší míra extrapyramidových příznaků byla u pacientů léčených kvetiapinem v porovnání s placebem pozorována v krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích depresivní nemoci (MDD) a bipolární deprese. V krátkodobých placebem kontrolovaných studiích bipolární deprese činila úhrnná incidence extrapyramidových symptomů 8,9 % u kvetiapinu ve srovnání s 3,8 % u placeba. �V krátkodobých placebem kontrolovaných monoterapeutických studiích depresivní nemoci činila úhrnná incidence extrapyramidových symptomů 5,4 % u kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním ve srovnání s 3,2 % u placeba. V krátkodobé placebem kontrolované monoterapeutické studii u starších pacientů s depresivní nemocí činila úhrnná incidence extrapyramidových symptomů 9,0 % u kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním a 2,3 % u placeba. U bipolární deprese i depresivní nemoci nepřesáhla incidence individuálních nežádoucích účinků (např. akatizie, extrapyramidová porucha, tremor, dyskineze, dystonie, neklid, mimovolní svalové kontrakce, psychomotorická hyperaktivita a svalová rigidita) v žádné léčebné skupině 4 %.
V krátkodobých (od 3 do 8 týdnů) placebem kontrolovaných klinických studiích s fixní dávkou (50 mg/den až 800 mg/den) činil průměrný váhový přírůstek u pacientů léčených kvetiapinem od 0,8 kg u dávky 50 mg denně do 1,4 kg u dávky 600 mg denně (u dávky 800 mg denně byl váhový přírůstek nižší) ve srovnání s přírůstkem o 0,2 kg u pacientů užívajících placebo. Podíl kvetiapinem léčených pacientů s váhovým přírůstkem ≥ 7 % tělesné hmotnosti se pohyboval od 5,3 % u dávky 50 mg denně až do 15,5 % u dávky 400 mg denně (u dávek 600 a 800 mg denně byly váhové přírůstky nižší) v porovnání s 3,7 % u pacientů užívajících placebo.
V dlouhodobějších studiích prevence relapsu byla otevřená část studií (od 4 do 36 týdnů), během které byli pacienti léčeni kvetiapinem, následována částí, v níž byli pacienti randomizováni do skupiny kvetiapinu nebo placeba. Ve srovnání s výchozím stavem (počátek otevřené části) činil váhový přírůstek u pacientů léčených kvetiapinem 2,56 kg během otevřené fáze a 3,22 kg ve 48. týdnu po randomizaci. Ve srovnání s výchozím stavem (počátek otevřené části) činil váhový přírůstek u pacientů užívajících placebo 2,39 kg během otevřené fáze a 0,89 kg ve 48. týdnu po randomizaci.
V placebem kontrolovaných studiích u starších pacientů s psychózou související s demencí nebyl výskyt cerebrovaskulární nežádoucích účinků na 100 pacientoroků ve skupině kvetiapinu vyšší než u pacientů užívajících placebo.
V placebem kontrolovaných monoterapeutických studiích u pacientů s výchozím počtem neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l, činila incidence alespoň jednoho záchytu počtu neutrofilů < 1,5 x 109/l u pacientů léčených kvetiapinem 1,9 %, ve srovnání s 1,3 % u skupiny placeba. Výskyt změny počtu na > 0,5 - < 1,0 x 109 byl stejný (0,2 %) u pacientů léčených kvetiapinem i placebem. Ve všech klinických studiích (placebem kontrolované otevřené s aktivním komparátorem; s výchozím počtem neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l) byla incidence alespoň jednoho záchytu změny počtu neutrofilů na < 1,5 x 109/l u pacientů léčených kvetiapinem 2,9 % a u změna počtu na< 0,5 x 109/l byla incidence 0,21 %.
Léčba kvetiapinem byla spojena s poklesem hladin hormonů štítné žlázy, závislým na dávce. Výskyt změn TSH byl 3,2 % u kvetiapinu a 2,7 % u placeba. Výskyt reciproční, potenciálně klinicky významné změny u T3 nebo T4 a TSH byl v klinických studiích vzácný a sledované změny hladin štítné žlázy nebyly spojeny s klinicky symptomatickým hypothyroidismem.
Snížení celkového a volného T4 bylo maximální během prvních 6 týdnů léčby kvetiapinem, bez dalšího poklesu během dlouhodobé léčby. U 2/3 případů bylo ukončení léčby spojeno s reverzním účinkem na celkový a volný T4, bez ohledu na délku léčby.
Katarakta/opacita oční čočky
V klinické studii hodnotící kataraktogenní potenciál kvetiapinu (200-800 mg/den) v porovnání s risperidonem (2-8 mg) u pacientů se schizofrenií nebo schizoafektivní poruchou, činil poměr pacientů se zvýšenou opacitou čočky po alespoň 21měsíční expozici 4% u kvetiapinu ve srovnání s 10% u risperidonu.
Děti a dospívající (10 až 17 let)
Účinnost a bezpečnost kvetiapinu byla studována ve 3týdenní placebem kontrolované studii při léčbě mánie (n = 284 pacientů z USA ve věku 10 až 17 let). Asi 45 % populace pacientů mělo další diagnózu ADHD. Dále byla provedena 6týdenní placebem kontrolovaná studie u pacientů se schizofrenií (n = 222, věk 13 až 17 let). Z obou studií byli vyřazeni pacienti, kteří neodpovídali na kvetiapin. Léčba kvetiapinem byla zahájena dávkou 50 mg/den, druhý den zvýšena na 100 mg/den a dále byla dávka titrována na cílovou dávku (mánie 400-600 mg/den; schizofrenie 400-800 mg/den) s přírůstky po 100 mg/den a podávána ve dvou nebo třech rozdělených denních dávkách.
Ve studii s mánií byl rozdíl průměrné změny LS od bazální hodnoty v celkovém skóre YMRS (aktivní léčba minus placebo) -5,21 pro kvetiapin 400 mg/den a -6,56 pro kvetiapin 600 mg/den. Podíl pacientů odpovídajících na léčbu (zlepšení YMRS ≥50 %) byl 64 % pro kvetiapin 400 mg/den, 58 % pro 600 mg/den a 37 % pro placebo.
Ve studii se schizofrenií byl rozdíl průměrné změny LS od bazální hodnoty v celkovém skóre PANSS (aktivní léčba minus placebo) - 8,16 pro kvetiapin 400 mg/den a -9,29 pro kvetiapin 800 mg/den. Ani režim s nízkou dávkou (400 mg/den), ani vysokou dávkou (800 mg/den), kvetiapinu nebyl lepší než placebo s ohledem na podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi definované jako pokles o ≥ 30 % oproti bazální hodnotě v celkovém skóre PANNS. Vyšší dávky měly za následek číselně nižší podíl odpovídajících na léčbu jak u mánie, tak u schizofrenie.
Nejsou k dispozici data o přetrvávání účinku či o prevenci rekurence v této věkové kategorii.
26týdenní otevřené fáze akutních studií (n = 380 pacientů) s kvetiapinem dávkovaným flexibilně v rozmezí 400-800 mg/den poskytly další bezpečnostní informace. U dětí a dospívajících byl hlášen vzestup krevního tlaku; zvýšená chuť k jídlu, extrapyramidové symptomy a zvýšení sérových hladin prolaktinu bylo hlášeno s vyšší frekvencí u dětí a adolescentů než u dospělých (viz body 4.4 a 4.8).
Extrapyramidové symptomy
V krátkodobé placebem kontrolované studii monoterapie u dospívajících (13-17 let) se schizofrenií byl kumulovaný výskyt extrapyramidových symptomů 12,9 % pro kvetiapin a 5,3 % pro placebo, ačkoliv výskyt jednotlivých nežádoucích účinků (tj. akatizie, třes, extrapyramidová porucha, hypokineze, neklid, psychomotorická hyperaktivita, svalová ztuhlost a dyskineze) nepřesáhl 4,1 %v žádné léčebné skupině. V krátkodobé placebem kontrolované klinické studii u dětí a dospívajících (10-17 let) s bipolární mánií byl kumulovaný výskyt extrapyramidových symptomů 3,6 % pro kvetiapin a 1,1 % pro placebo. V dlouhodobé otevřené fázi studií schizofrenie a bipolární mánie byl kumulovaný výskyt EPS závislých na léčbě 10 %.
Nárůst tělesné hmotnosti
V krátkodobé klinické studii u pediatrické populace (10-17 let) přibralo 17 % pacientů užívajících kvetiapin a 2,5 % pacientů užívajících placebo ≥ 7 % své tělesné hmotnosti. Po korekci na normální růst v průběhu delší doby, byl vzestup alespoň 0,5 standardní odchylky od bazální hodnoty “Body Mass Index” (BMI) pokládán za klinicky významnou změnu; 18,3 % pacientů léčených kvetiapinem po dobu alespoň 26 týdnů splnilo toto kritérium.
Sebevraždy/sebevražedné myšlenky nebo klinické zhoršení stavu
V krátkodobých placebem kontrolovaných studiích u pediatrických pacientů se schizofrenií byl výskyt příhod souvisejících se sebevraždou 1,4 % (2/147) pro kvetiapin a 1,3 % pro placebo (1/75) u pacientů < 18 let. V krátkodobých placebem kontrolovaných studiích u pediatrických pacientů s bipolární mánií byl výskyt příhod souvisejících se sebevraždou 1,0 % (2/193) pro kvetiapin a 0 % pro placebo (0/90) u pacientů < 18 let.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)