| salt:hasText
| - Absorpce a distribuce
Farmakokinetický profil Proleukinu je charakterizován vysokými plazmatickými koncentracemi po krátké intravenózní infuzi, poté následuje rychlá distribuce do extravaskulárního prostoru. Po subkutánním podání je dosaženo nejvyšších sérových hladin 2 až 6 hodin po injekci.
Biotransformace
Křivka sérového poločasu aldesleukinu po i.v. aplikaci je biexponenciální. T 1/2 alfa fáze je 13 minut a t1/2 beta fáze je 85 minut. Fáze alfa zahrnuje clearance 87 % bolusové injekce. Pozorované plazmatické hladiny jsou proporcionální k podané dávce.
Křivka po s.c. podání odpovídá jednokompartmentovému modelu. Poločas absorpce aldesleukinu je 45 minut, eliminační poločas je 5,3 hodiny. Delší poločas ve srovnání s intravenózním podáváním je pravděpodobně způsoben kontinuální absorpcí z místa aplikace i v době eliminační fáze. Absolutní biologická dostupnost po podání subkutánní injekce byla vyšší než 35 %.
Z pokusů na zvířatech vyplývá, že aldesleukin je vylučován zejména ledvinami a většina látky se vyloučí močí v biologicky neaktivní formě.
Sekundárním způsobem eliminace je vychytávání na receptorech. Tento aktivní proces je indukován chronickým podáváním aldesleukinu. Po přestávce mezi cykly podávání se clearance vrátí k původním hodnotám.
Průměrná míra clearance Proleukinu je u pacientů s karcinomem 155 až 420 ml/min. Farmakokinetické parametry zjištěné z recentní studie, kdy byl Proleukin podáván intravenózně pacientům s metastazujícím renálním karcinomem a metastazujícím melanomem (n=4 MRCC, 16 metastazující melanom), byly srovnatelné s výsledky z předchozích studií s průměrnou clearance 243,2 až 346,3 ml/min a konečným poločasem (t1/2) 100,4 až 123,9 min.
Zjištěné sérové hladiny jsou úměrné dávce Proleukinu.
Imunogenita
U 57 ze 77 pacientů (74 %) s metastazujícím renálním karcinomem (MRCC) léčených 8hodinovým režimem podávání Proleukinu a 33 z 50 pacientů (66 %) s metastazujícím melanomem (MM) léčených různými i.v. postupy došlo ke vzniku nízkých titrů anti-adesleukinových protilátek bez neutralizačního charakteru. Neutralizující protilátky nebyly v této skupině pacientů zjištěny, ale byly zjištěny u 1/106 (<1 %) pacientů léčených i.v. podáním Proleukinu za použití různých postupů a dávek. Klinický význam anti-aldesleukinových protilátek není známý.
Nedávná studie zkoumala vliv anti-IL2 protilátek po jednom cyklu léčby na farmakokinetiku Proleukinu podávaného 15minutovou i.v. infuzí pacientům s metastazujícím renálním karcinomem nebo metastazujícím melanomem. V této studii došlo u 84,2 % pacientů ke vzniku anti-IL2 protilátek. Tvorba anti-IL-2 protilátek po jednom cyklu léčby nevyústila ve snížení expozice aldesleukinu u MRCC nebo MM. Klidové koncentrace (Css) a poločas eliminace (t1/2) byly u cyklů 1 a 2 u pacientů s výskytem anti-aldesleukinových protilátek srovnatelné.
Zvláštní skupiny pacientů
Poškození funkce ledvin
U pacientů s preexistujícím poškozením ledvin nebyly provedeny žádné formální studie.
Farmakokinetika přípravku Proleukin IL-2 po podání intravenózní jednorázové dávky IL-2 byla vyhodnocena u malé skupiny 15 pacientů s karcinomem, u nichž došlo ke vzniku renální toxicity. Po opakovaných dávkách IL-2 clearance kreatininu (CLcr) poklesla. Pokles CLcr nebyl spojený s poklesem clearance IL-2.
Starší pacienti
V klinických studiích s Proleukinem byl nízký počet pacientů ve věku 65 let a více. Míry odezvy byly u pacientů ve věku 65 let a více srovnatelné s pacienty mladšími 65 let. Průměrný počet cyklů a medián počtu dávek v cyklu byly u starších a mladších pacientů podobné.
Protože nebyly provedeny žádné formální klinické studie za účelem porovnání farmakokinetické účinnosti nebo bezpečnosti Proleukinu u starších pacientů s mladšími pacienty, je doporučeno aby byla při předepisování Proleukinu dbáno zvýšené opatrnosti, protože se při zvyšujícím věku může projevit snížení funkce ledvin a jater. Z tohoto důvodu mohou být starší pacienti vnímavější k nežádoucím účinkům Proleukinu a při léčbě těchto pacientů je doporučená zvýšená opatrnost.
Klinické studie �Účinnost Proleukinu v monoterapii byla prokázána řadou monocentrických a multicentrických, studií s historickou kontrolou, které zahrnovaly pacienty s metastazujícím renálním karcinomem nebo metastazujícím melanomem. Vhodní pacienti vykazovali výkonnostní stav (PS) dle ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) (0 nebo 1 a normální funkce orgánů, potvrzené anamnézou, laboratorním testováním, testy srdeční zátěže, plicních funkcí a hodnotou kreatininu ≤1,5 mg/dl. Ze studií byli vyloučeni pacienti s metastázami v mozku, aktivními infekcemi, transplantovanými orgány a pacienti s onemocněním vyžadujícím léčbu steroidy. Studie měly velmi podobné metody vyhodnocení a data byla poolována z několika studií v rámci každé indikace a způsobu podání Proleukinu. V klinických studiích bylo ukončeno podávání přípravku nebo sníženy jeho dávky z důvodu specifických toxicit (viz bod 4.8 Nežádoucí účinky). Tabulka 3 uvádí přehled výsledků účinnosti těchto poolovaných analýz.
Tabulka 3 Míry odezvy na Proleukin v monoterapii v klinických studiích
Indikace
Způsob podání
(N)
Typ odpovědi
Počet pacientů s odezvou
(míra odezvy)
Medián trvání odpovědi v měsících
(rozmezí)
MRCC
HDB
255
KO
17 (7%)
80+ (7 až 131+)
ČO
20 (8%)
20 (3 až 126+)
ČO + KO
37 (15%)
54 (3 až 131+)
MRCC
CIV
193
KO
8 (4%)
9,6 + (1,6 až 19,6+)
ČO
20 (10%)
11,4 (4,6 až 18,6)
PR+ KO
28 (15%)
8,6 (0,9 až31,6+)
MRCC
SC
103
KO
4 (4%)
65
ČO
10 (10%)
-
ČO+KO
14 (14%)
11
MM
HDB
270
KO
17 (6%)
59+ (3 až 122+)
ČO
26 (10%)
6 (1 až 111+)
ČO + KO
43 (16%)
9 (1 až 122+)
MM
CIV
359
KO
8 (2%)
-
ČO
53 (15%)
-
ČO + KO
61 (17%)
-
Zkratky: N, počet pacientů; MRCC, metastazující renální karcinom; MM, metastazující melanom; i.v., intravenózní; HDB, jednorázové i.v.podání vysoké dávky; CIV, kontinuální i.v. infuze; SC, subkutánní injekce; KO, kompletní odezva; ČO, částečná odezva
Metastazující renální karcinom
Jednorázové podání vysoké dávky
V 7 klinických studiích provedených na 21 pracovištích bylo 255 pacientů s metastazujícím renálním karcinomem léčeno Proleukinem v monoterapii jednorázovým podáním vysoké dávky v i.v. infuzi. Pacientům s metastazujícím renálním karcinomem bylo podáno 20 (medián) z 28 plánovaných dávek Proleukinu během prvního cyklu léčby. V poolovaných výsledcích těchto pacientů byla pozorována objektivní odezva u 37 pacientů (15 %), u 17 pacientů (7 %) byla zjištěna kompletní odezva (KO) a u 20 pacientů (8 %) částečná odezva (ČO) (viz Tabulka 3). 95% konfidenční interval pro objektivní odezvu byl 11 % až 20 %. Výskyt regrese karcinomu byl pozorován již za 4 týdny po ukončení prvního cyklu léčby a v několika případech regrese karcinomu pokračovala až po dobu 12 měsíců po zahájení léčby. Odezvy byly zjištěny v plicích a mimo ně (např. játra, lymfatické uzliny, pouzdro ledviny, měkké tkáně). Odezvy byly také zjištěny u pacientů s jednotlivými velkými lézemi (bulky tumor) a s vysokým počtem produkujících nádorových buněk.
Kontinuální intravenózní infuze
Ve dvou klinických studiích bylo kontinuální i.v. infuzí Proleukinu v monoterapii léčeno 193 pacientů s metastazujícím renálním karcinomem. V poolovaných výsledcích pacientů, kteří byli považováni za vhodné k vyhodnocení účinnosti byla zjištěna objektivní odezva u 28 pacientů ze 193 (15 %), 7 pacientů (4 %) mělo kompletní odezvu a 21 pacientů (11 %) mělo částečnou odezvu (viz Tabulka 3). Odezva byla zjištěna v plicích a dále v játrech, kostech, kůži, lymfatických uzlinách, pouzdře ledviny a měkkých tkáních.
Subkutánní injekce
103 pacientů s metastazujícím renálním karcinomem bylo léčeno subkutánní injekcí Proleukinu v monoterapii. V poolovaných výsledcích těchto pacientů byla pozorována u 14 pacientů (14 %) objektivní odezva, u 4 pacientů (4 %) kompletní odezva s u 10 pacientů (10 %) částečná odezva. Medián doby přežití bez progrese (PFS) pro všechny pacienty s odezvou byl 11 měsíců. Pro KO pacienty je medián PFS 65 měsíců. Odezva byla zjištěna především v plicích. Během 5letého sledování přežili 4 ze 14 (29 %) pacientů s odezvou: tři z pacientů s KO (26+, 55+, 87+ měsíců) a jeden z pacientů s ČO (31+ měsíců).
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)