| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: Antagonista angiontensinu II a diuretikum. ATC kód: C09DA01
Losartan/hydrochlorothiazid
Bylo prokázáno, že složky přípravku mají aditivní účinek na snížení krevního tlaku a že snižují krevní
tlak více, než jednotlivé složky přípravku zvlášť. Tento účinek je považován za důsledek příznivého
působení obou složek. Díky diuretickému účinku hydrochlorothiazid zvyšuje aktivitu reninu v plazmě,
sekreci aldosteronu a hladiny angiotensinu II a snižuje hladinu draslíku v séru, zatímco losartan
blokuje všechny fyziologicky relevantní účinky angiotensinu II včetně inhibice sekrece aldosteronu,
čímž by mohlo dojít ke snížení ztrát draslíku spojených s použitím hydrochlorothiazidu.
Losartan obecně vyvolává mírné snížení hladiny kyseliny močové v séru, které přetrvává během
chronické terapie. Hydrochlorothiazid prokázal střední zvýšení hladin kyseliny močové. Při použití
kombinace bylo pozorováno zvýšení hladiny kyseliny močové, ačkoli poněkud méně často než při
použití samotného hydrochlorothiazidu.
Antihypertenzivní účinek přípravku přetrvává 24 hodin. V klinických studiích probíhajících nejméně 1
rok se antihypertenzní účinek udržel během kontinuální léčby. Přes signifikantní snížení krevního
tlaku nemělo podávání přípravku významný vliv na srdeční frekvenci. V klinických studiích byl po 12
týdnech léčby kombinací losartan/hydrochlorothiazid 50/12,5 mg průměrný nejnižší diastolický tlak
v sedě snížen až o 13,2 mm Hg.
Přípravek je účinný na snížení krevního tlaku u mužů a žen, černé i jiné pleti, mladších (< 65 let) i
starších (≥ 65 let) pacientů a u všech stupňů hypertenze.
Losartan
Losartan je účinným, syntetickým, perorálně účinným antagonistou receptoru (typ AT1) angiotenzinu
II. Angiotenzin II, který má silný vasokonstrikční účinek, je aktivním hormonem systému reninangiotensin a významně se podílí na patofyziologii hypertenze. Angiotensin II se váže na AT1
receptor, který se nachází v mnoha tkáních (např. hladké svaly cév, nadledviny, ledviny a srdce) a
vyvolává některé důležité biologické reakce, včetně vasokonstrikce a uvolňování aldosteronu.
Angiotensin II také stimuluje proliferaci buněk hladkých svalů.
Losartan selektivně blokuje AT1 receptor. Jak losartan, tak jeho farmakologicky aktivní metabolit
karboxylové kyseliny E-3174 blokují in vitro i in vivo všechny fyziologicky významné účinky
angiotensinu II, bez ohledu na jeho zdroj a způsob syntézy.
Losartan nemá agonistický účinek a ani neblokuje ostatní hormonální receptory nebo iontové kanály,
které jsou důležité pro kardiovaskulární regulaci. Navíc losartan nepotlačuje ACE (kininázu II), což je
enzym, který rozkládá bradykinin. Z toho důvodu nedochází ke zvýšení nežádoucích účinků
vyvolaných bradykininem.
Odstranění negativní zpětné vazby angiotensinu II na sekreci reninu během podávání losartanu vede
ke zvýšené aktivitě plazmatického reninu (PRA). Zvýšení PRA vede ke zvýšení hladiny angiotensinu
II v plazmě. I při tomto zvýšení hladiny angiotensinu II se udržuje antihypertenzivní účinek losartanu
a snížená plazmatická koncentrace aldosteronu, což prokazuje účinnou blokádu receptoru angiotensinu II. Po vysazení losartanu hodnoty PRA a angiotensinu II během tří dnů klesnou na původní hodnoty.
Losartan a jeho hlavní aktivní metabolit mají vyšší afinitu vůči receptoru AT1 než vůči receptoru AT2.
Aktivní metabolit je 10x až 40x účinnější než losartan ve stejném hmotnostním poměru.
Ve studii specificky navržené ke zhodnocení výskytu kašle u pacientů léčených losartanem byl výskyt
kašle u pacientů léčených losartanem či hydrochlorothiazidem podobný a byl signifikantně méně častý než u pacientů léčených ACE inhibitorem. Kromě toho v celkové analýze 16 dvojitě zaslepených
studií na 4131 pacientech byl výskyt spontánně hlášeného kašle u pacientů léčených losartanem
podobný (3,1%) jako u pacientů léčených placebem (2,6%) nebo hydrochlorothiazidem (4,1%),
zatímco výskyt u ACE inhibitorů byl 8,8%.
U nediabetických hypertoniků s proteinurií podání losartanu signifikantně snižuje proteinurii, frakční
exkreci albuminu a IgG. Losartan udržuje rychlost glomerulární filtrace a snižuje filtrační frakci.
Losartan obecně vyvolává snížení sérové hladiny kyseliny močové (obvykle < 24 μmol/l), které
přetrvávalo při chronické terapii.
Losartan nemá vliv na autonomní reflexy a žádný trvalejší vliv na plazmatický norepinefrin.
U pacientů se selháním levé komory losartan v dávce 25 mg a 50 mg měl pozitivní hemodynamické a
neurohumorální účinky charakterizované zvýšením srdečního indexu a snížením plicního kapilárního
tlaku v zaklínění, systémového cévního odporu, průměrného systémového arteriálního tlaku a srdeční frekvence a snížení hladin aldosteronu a epinefrinu v rozvrhu. Výskyt hypotenze závisel na dávce u těchto pacientů se srdečním selháním.
Studie hypertenze
V kontrolovaných klinických studiích vyvolalo podávání losartanu 1krát denně u pacientů s mírnou až
střední esenciální hypertenzí statisticky významné snížení systolického a diastolického krevního tlaku.
Měření krevního tlaku za 24 hodin po podání dávky v poměru k měření 5 – 6 hodin po podání dávky
prokázalo pokles krevního tlaku po dobu 24 hod; přirozený denní rytmus byl zachován. Pokles
krevního tlaku ke konci dávkovacího intervalu byl asi 70-80 % účinku zjištěného 5-6 hod po podání
dávky.
Vysazení losartanu u nemocných s hypertenzí se neprojevilo náhlým nárůstem krevního tlaku
(rebound fenomén). Navzdory výraznému poklesu krevního tlaku nemělo podávání losartanu
klinicky významný účinek na srdeční frekvenci.
Losartan je stejně účinný u mužů i u žen a u mladších (< 65 let) i starších hypertoniků.
Studie LIFE:
Studie LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) byla randomizovanou,
trojitě zaslepenou, aktivně kontrolovanou studií provedenou u 9193 pacientů s hypertenzí ve věku 55
až 80 let s hypertrofií levé komory prokázanou EKG. Pacienti byli randomizováni k léčbě losartanem
50 mg jednou denně nebo atenololem 50 mg jednou denně. Pokud nebylo dosaženo cílového krevního tlaku (<140/90 mmHg), byl nejprve přidán hydrochlorothiazid (12,5 mg), a poté byla případně zvýšena dávka losartanu či atenololu na 100 mg jednou denně. Pokud to bylo nutné k dosažení cílového krevního tlaku, byla přidána další antihypertenziva, kromě ACE inhibitorů, antagonistů angiotensinu II a beta-blokátorů.
Průměrná doba sledování byla 4,8 roku.
Primárním hodnotícím kritériem byl souhrn kardiovaskulární morbidity a mortality hodnocené na
základě snížení kombinovaného výskytu kardiovaskulárního úmrtí, cévní mozkové příhody a infarktu
myokardu. Krevní tlak byl v podobném rozsahu signifikantně snížen v obou skupinách. Léčba
losartanem vedla k 13,0 % snížení rizika (p=0,021, 95 % interval spolehlivosti 0,77-0,98) v porovnání
s atenololem u pacientů, kteří dosáhli primárního souhrnného hodnotícího kritéria. Toto snížení bylo
přisuzováno zejména snížení výskytu cévní mozkové příhody. Léčba losartanem snížila riziko cévní
mozkové příhody o 25% ve srovnání s atenololem (p=0,001, 95% interval spolehlivosti 0,63-0,89).
Procenta kardiovaskulárního úmrtí a infarktu myokardu se signifikantně nelišila v jednotlivých
skupinách.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Mechanismus antihypertenzního účinku thiazidů není
zcela znám. Thiazidy ovlivňují renální tubulární mechanismus elektrolytové reabsorpce, čímž přímo
zvyšují exkreci sodíku a chloridu přibližně v ekvivalentním množství. Diuretický účinek
hydrochlorothiazidu snižuje objem plazmy, zvyšuje aktivitu reninu v plazmě a zvyšuje sekreci
aldosteronu, s následným zvýšením ztráty draslíku a bikarbonátu močí a snížením sérové hladiny
draslíku. Vazba renin-aldosteron je zprostředkována angiotensinem II, proto souběžné podání
antagonisty receptoru angiotensinu II má tendenci zvrátit ztrátu draslíku spojenou s thiazidovými
diuretiky.
Po perorálním podání diuréza nastupuje během 2 hodin, vrcholu dosahuje za 4 hodiny a trvá asi 6 až
12 hodin, antihypertenzivní účinek trvá až 24 hodin.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)