| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: sloučeniny platiny, ATC kód: L01XA03
Oxaliplatina je antineoplastická léčivá látka z nové skupiny derivátů platiny, kde je atom platiny vázán v komplexu s 1,2-diaminocyklohexanem („DACH“) a oxalátovou skupinou.
Oxaliplatina tvoří jediný enantiomer, Cis-[oxalato(trans-1-1,2-DACH)platinu].
Oxaliplatina vykazuje široké spektrum jak in vitro cytotoxicity, tak in vivo protinádorové aktivity na různých nádorových modelových systémech, včetně modelů kolorektálního karcinomu u lidí. Oxaliplatina rovněž působí in vitro a in vivo v různých modelových systémech rezistentních na cisplatinu.
V kombinaci s 5-fluorouracilem bylo pozorováno synergické cytotoxické působení jak in vitro , tak in vivo .
Studie mechanismu působení oxaliplatiny, ačkoliv není ještě zcela objasněn, podporují hypotézu, že hydratované metabolity vznikající biotransformací oxaliplatiny vstupují do interakce s DNA a dochází tak k tvorbě intra- a inter- můstků mezi vlákny DNA, což vede k ukončení syntézy DNA. Výsledkem je cytotoxický a protinádorový účinek.
U pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého střeva je účinnost oxaliplatiny (85 mg/m2 opakovaně každé dva týdny) v kombinaci s 5-fluorouracilem/kyselinou folinovou (5‑FU/FA) prokázána ve třech klinických studiích:
V první linii léčby dvouramenná komparativní studie III. fáze (de Gramont, A et al., 2000) randomizovala 420 pacientů buď s 5-FU/FA samostatně (LV5FU2, N=210) nebo s kombinací oxaliplatiny s 5-FU/FA (FOLFOX4, N=210).
U předléčených pacientů srovnávací tříramenná studie fáze III (Rothenberg, ML et al., 2003) randomizovala 821 pacientů refrakterních k irinotekanu (CPT-11) + 5-FU/FA do kombinací 5‑FU/FA samostatně (LV5FU2, N=275), oxaliplatina v monoterapii (N=275) nebo kombinace oxaliplatiny s 5-FU/FA (FOLFOX4, N=271).
Závěrem, nekontrolovaná studie fáze II (André, T et al., 1999) zahrnovala pacienty refrakterní k 5-FU/FA samostatně. Pacienti byli léčeni oxaliplatinou s 5-FU/FA (FOLFOX4, N=57).
Uvedené dvě randomizované klinické studie, v léčbě první linie (de Gramont,A et al.) a u předléčených pacientů (Rothenberg, ML et al.), demonstrovaly významně vyšší míru léčebné odpovědi a prodloužení přežívání bez progrese (PFS)/čas do progrese (TTP) ve srovnání s léčbou samotným 5-FU/FA.
Ve studii Rothenberga a kol. provedené u předléčených refrakterních pacientů nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v mediánu celkového přežití (OS) mezi oxaliplatinou a 5-FU/FA.
Tabulka č. 5: Odpověď na léčbu u FOLFOX4 versus LV5FU2
Odpověď na léčbu, % (95% CI) nezávislé radiologické přezkoumání
analýzou ITT
LV5FU2
FOLFOX4
Oxaliplatina samostatně
První linie
(de Gramont, A et al., 2000)
Přezkoumání odpovědi na léčbu každých 8 týdnů
22
(16-27)
49
(42-46)
NA*
hodnota p = 0,0001
Předléčení pacienti
(Rothenberg, ML et al., 2003)
(refrakterní k CPT-11 + 5-FU/FA)
Přezkoumání odpovědi na léčbu každých 6 týdnů
0,7
(0,0-2,7)
11,1
(7,6-15,5)
1,1
(0,2-3,2)
hodnota p = 0,0001
Předléčení pacienti
(André, T et al., 1999)
(refrakterní
k 5-FU/FA)
Přezkoumání odpovědi na léčbu každých 12 týdnů
NA*
23
(13-36)
NA*
*NA = neaplikovatelné
Tabulka č. 6: Medián období bez progrese (PFS)/Medián času do progrese (TTP) FOLFOX4 versus LV5FU2
Medián PFS/TTP, měsíce (95% CI) nezávislé radiologické přezkoumání analýzou ITT
LV5FU2
FOLFOX4
Oxaliplatina samostatně
První linie
(de Gramont, A et al., 2000)
(PFS)
6,0
(5,5-6,5)
8,2
(7,2-8,8)
NA*
Log-rank hodnota p = 0,0003
Předléčení pacienti
(Rothenberg, ML et al., 2003)
(TTP)
(refrakterní k CPT-11 + 5-FU/FA)
2,6
(1,8-2,9)
5,3
(4,7-6,1)
2,1
(1,6-2,7)
Log-rank hodnota p = 0,0001
Předléčení pacienti
(André, T et al., 1999)
(refrakterní
k 5-FU/FA)
NA*
5,1
(3,1-5,7)
NA*
*NA = neaplikovatelné
Tabulka č. 7: Medián celkové doby přežití (OS) u FOLFOX4 versus LV5FU2
Medián OS, měsíce (95% CI) ITT analýza
LV5FU2
FOLFOX4
Oxaliplatina samostatně
První linie
(de Gramont, A et al., 2000)
14,7
(13-18,2)
16,2
(14,7-18,2)
NA*
Log-rank hodnota p = 0,12
Předléčení pacienti
(Rothenberg, ML et al., 2003)
(refrakterní k CPT-11 + 5-FU/FA)
8,8
(7,3-9,3)
9,9
(9,1-10,5)
8,1
(7,2-8,7)
Log-rank hodnota p = 0,09
Předléčení pacienti
(André, T et al., 1999)
(refrakterní
k 5-FU/LV)
NA*
10,8
(9,3-12,8)
NA*
*NA = neaplikovatelné
U předléčených pacientů (Rothenberg, ML et al., 2003), kteří byli na počátku studie symptomatičtí, vykazovala významné zlepšení symptomů větší část léčená oxaliplatinou a 5-FU/FA, ve srovnání s pacienty léčenými 5-FU/FA samostatně (27,7% vs. 14,6%, p = 0,0033).
U dosud neléčených pacientů (de Gramont, A et al., 2000) nebyl nalezen žádný statistický rozdíl mezi dvěma léčenými skupinami v hodnocení jakýchkoli aspektů kvality života. Nicméně skóre kvality života bylo obecně lepší v kontrolní skupině v hodnocení celkového pocitu zdraví a bolesti a horší pro nauzeu a zvracení ve skupině s oxaliplatinou.
Komparativní studie fáze III MOSAIC randomizovala 2246 pacientů (899 stadium II/Duke B2 a 1347 stadium III/ Duke C) při adjuvantní léčbě po kompletní resekci primárního karcinomu tlustého střeva, kteří užívali buď 5-FU/FA samostatně (LV5FU2, N = 1123 (B2/C = 448/675)) anebo kombinaci oxaliplatiny a 5-FU/FA (FOLFOX4, N = 1123 (B2/C = 451/672)).
Tabulka č. 8: MOSAIC- 3-leté přežívání bez projevu choroby (ITT analýza) u celkové populace
Léčebná skupina
LV5FU2
FOLFOX4
Procento 3letého přežití bez projevu choroby (95% CI)
73,3
(70,6-75,6)
78,7
(76,2-81,1)
Hazard ratio (95% CI)
0,76
(0,64-0,89)
Stratifikovaný log-rank test
P = 0,0008
*medián následného sledování 44,2 měsíců (všichni pacienti sledováni po dobu minimálně 3 let)
Studie prokázala celkovou významnou výhodu u 3letého přežití bez projevu choroby u kombinované léčby oxaliplatinou + 5-FU/FA (FOLFOX4) oproti léčbě samotným 5-FU/FA (LV5FU2).
Tabulka č. 9: MOSAIC – 3-leté přežití bez projevů choroby (analýza ITT)* podle stádia choroby
Stádium pacienta
Stádium II
(Duke B2)
Stádium III
(Duke C)
Léčebná skupina
LV5FU2
FOLFOX4
LV5FU2
FOLFOX4
Procento 3letého přežití bez progrese (95% CI)
84,3
(80,9-87,7)
87,4
(84,3-90,5)
65,8
(62,1-69,5)
72,8
(69,4-76,2)
Hazard ratio (95% CI)
0,79
(0,57-1,09)
0,75
(0,62-0,90)
Stratifikovaný log-rank test
P = 0,151
P = 0,002
*medián následného sledování 44,2 měsíců (všichni pacienti sledováni po dobu minimálně 3 let)
Přežití (OS) analýza ITT:
V době provádění analýzy tříletého přežití bez projevu choroby, což byl primární ukazatel hodnocení studie MOSAIC, bylo 85,1% pacientů ze skupiny FOLFOX4 stále naživu ve srovnání s 83,8% pacientů ze skupiny LV5FU2. To znamená celkové snížení rizika mortality o 10% ve prospěch skupiny FOLFOX4, ale bez statistické významnosti (hazard ratio = 0,90). V subpopulaci Stádium II (Duke B2) činily tyto hodnoty 92,2% (FOLFOX4) oproti 92,4% (LV5FU2), (hazard ratio = 1,01) a v subpopulaci Stádium III (Duke C) 80,4% (FOLFOX4) oproti 78,1% (LV5FU2), (hazard ratio = 0,87).
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)