| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: antivirotika k léčbě infekce HIV, kombinace
ATC kód: J05AR01.
Lamivudin a zidovudin jsou nukleosidová analoga působící proti HIV. Navíc lamivudin působí také proti viru hepatitidy B (HBV). Obě léčivé látky jsou nitrobuněčně metabolizovány na aktivní formy lamivudin
5’–trifosfát (TP) a zidovudin 5‘–TP. Jejich hlavním účinkem je ukončení řetězce virové reverzní
transkriptázy. Lamivudin-TP a zidovudin-TP působí selektivní inhibici replikace viru HIV-1 a HIV-2 in vitro . Lamivudin je také účinný proti zidovudin-rezistetním klinickým izolátům viru HIV. Lamivudin má v kombinaci se zidovudinem synergistickou anti-HIV aktivitu proti klinickým izolátům v buněčných kulturách.
Rezistence HIV-1 na lamivudin zahrnuje změnu aminokyseliny M184V poblíž aktivního místa virové reverzní transkriptázy (RT). Tato rezistentní varianta HIV-1 se vyskytuje jak in vitro, tak i u infikovaných pacientů léčených antiretrovirovým režimem obsahujícím lamivudin. Mutanty M184V mají významně sníženou citlivost na lamivudin a vykazují sníženou schopnost virové replikace in vitro . In vitro studie ukazují, že zidovudin-rezistentní izoláty viru se mohou stát citlivé na zidovudin, pokud zároveň získají rezistenci na lamivudin. Klinický význam těchto nálezů však nadále není dobře definován.
Na základě údajů získaných ze studií in vitro lze předpokládat, že další podávání lamivudinu v rámci antiretrovirového režimu přesto, že došlo ke vzniku M184V, by mohlo vést k reziduální antiretrovirové aktivitě (pravděpodobně v důsledku zhoršené virové odolnosti). Klinický význam těchto nálezů nebyl stanoven. Dostupná klinická data jsou opravdu velmi omezená a na jejich základě nelze učinit žádné spolehlivé závěry. V každém případě má být dána přednost zahájení léčby NRTI, vůči kterému je virus citlivý, před pokračováním podávání lamivudinu. Pokračování v léčbě lamivudinem navzdory vzniku mutace M184V by proto mělo být zvažováno pouze v případě, kdy není dostupný žádný jiný účinný NRTI přípravek.
�
Zkřížená rezistence daná M184V RT je omezena jen na antiretrovirové přípravky ze skupiny nukleosidových inhibitorů. Zidovudin a stavudine si uchovávají svou antiretrovirovou účinnost proti kmenům HIV-1 rezistentním na lamivudin. Abacavir si uchovává svou antiretrovirovou účinnost proti HIV-1, když je rezistence k lamivudinu vyvolána jen mutací M184V. Mutanta M184V RT vykazuje 4násobně nižší citlivost na didanosin a zalcitabin; klinický význam těchto nálezů není znám. Neexistuje standartní metoda testování citlivosti in vitro , a tak se výsledky mohou lišit na základě metodologických faktorů.
Lamivudin vykazuje nízkou in vitro cytotoxicitu vůči lymfocytům periferní krve, zavedeným buněčným liniím lymfocytů a monocytů-makrofágů a různým zárodečným buňkám kostní dřeně. Rezistence k thymidinovým analogům, z nichž jedním je zidovudin, je dobře prozkoumána a vyvolána vzestupnou kumulací až 6 specifických mutací reverzní transkriptázy HIV v kodonech 41, 67, 70, 210, 215 a 219.
Viry získávají fenotypovou rezistenci k thymidinovým analogům kombinací mutací na kodonech 41 a 215 nebo nabytím alespoň 4 ze 6 mutací. Tyto mutace thymidinových analogů samy o sobě nejsou příčinou vysoké úrovně zkřížené rezistence na kterýkoliv z ostatních nukleosidů, což umožňuje následné použití některého z jiných schválených inhibitorů reverzní transkriptázy.
Dva druhy mutací s mnohočetnou lékovou rezistencí, první charakterizovaná mutacemi HIV reverzní transkriptázy v kodonech 62, 75, 77, 116 a 151 a druhá zahrnující mutaci T69S a vmezeření 6 párů bazí na stejném místě, vedou k fenotypové rezistenci k AZT stejně jako k ostatním schváleným inhibitorům nukleosidové reverzní transkriptázy. Kterýkoliv z těchto 2 druhů mutací multinukleosidové rezistence závažně limituje budoucí léčebné možnosti.
Klinické zkušenosti
V klinických studiích bylo prokázáno, že lamivudin v kombinaci se zidovudinem snižoval virovou nálož HIV-1 a zvyšoval počet CD4 buněk. Údaje získané na základě klinických koncových parametrů naznačují, že lamivudin v kombinaci se zidovudinem vede k významnému snížení rizika progrese onemocnění a mortality.
Lamivudin a zidovudin byly široce používány jako součást kombinované antiretrovirové léčby s jinými antiretrovirovými přípravku ze stejné třídy (NRTI), nebo jiných tříd (PI, nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy).
Kombinovaná antiretrovirová terapie obsahující lamivudin se ukázala být efektivní u pacientů dosud neléčených antiretrovirovou terapií, stejně jako u pacientů s viry, které obsahují M184V mutace.
Důkazy z klinických studií ukazují, že lamivudin a zidovudin zpožďují vznik izolátů rezistentních na zidovudin u osob bez předchozí antiretrovirové léčby. U pacientů užívajících lamivudin a zidovudin s nebo bez další souběžné antiretrovirové terapie, u kterých již byla prokázána M184V mutace viru, také docházelo ke zpoždění při vzniku mutací, které poskytují odolnost vůči zidovudinu a stavudinu (mutace thymidinového analoga, TAM).
Vztah mezi in vitro citlivostí HIV na lamivudin a zidovudin a klinickou odpovědí na terapii kombinací lamivudin/zidovudin zůstává předmětem výzkumu.
�
Lamivudin v dávce 100 mg jednou denně se ukázal být účinný při léčbě dospělých pacientů s chronickou infekcí HBV (podrobnosti klinických studií viz souhrn informací o příslušném přípravku). Bylo však zjištěno, že v léčbě HIV infekce je účinná pouze dávka 300 mg lamivudinu denně (v kombinaci s jinými antiretrovirovými látkami).
Lamivudin nebyl zvlášť zkoumán u pacientů současně infikovaných HIV a HBV.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)