| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: Selektivní imunosupresivum, ATC kód: L04A A 18.
Everolimus, inhibitor signálu proliferace, brání v modelech alotransplantace u hlodavců a primátů rejekci alograftu. Jeho imunosupresivní účinek se projevuje inhibicí proliferace, a tím klonální expanze, antigenem aktivovaných T buněk, které jsou řízeny interleukiny specifickými pro T buňky, např. interlukinem-2 a interleukinem-15. Everolimus inhibuje intracelulární signální cestu, která je spouštěna navázáním růstových faktorů těchto T buněk na jejich receptory, což má normálně za následek buněčnou proliferaci. Blokáda tohoto signálu everolimem má za následek zablokování buněk ve stádiu G1 buněčného cyklu.
Everolimus tvoří komplex s proteinem cytoplazmy FKBP-12 na molekulární úrovni. Za přítomnosti everolimu je inhibována růstovým faktorem stimulovaná fosforylace p70 S6 kinázy. Protože fosforylace p70 S6 kinázy je pod kontrolou FRAP (také nazývaný m-TOR), naznačují tyto nálezy, že komplex everolimus-FKBP-12 se váže a tak interferuje s funkcí FRAP. FRAP je klíčovým regulátorem proteinu, který reguluje buněčný metabolismus, růst a proliferaci; pak zablokování funkce FRAP vysvětluje blokádu buněčného cyklu způsobenou everolimem.
Everolimus má tedy jiný mechanismus účinku než cyklosporin. V předklinických modelech alotransplantací byla kombinace everolimu s cyklosporinem účinnější, než jednotlivé látky samotné.
Účinek everolimu není omezen na T buňky. Spíše obecně inhibuje růstovým faktorem stimulovanou proliferaci hemopoetických stejně jako ne-hemopoetických buněk, podobně např. buněk hladkého svalstva cév.
Růstovým faktorem stimulovaná proliferace buněk hladkého svalstva cév spouštěná poškozením endoteliálních buněk, která vede k tvorbě neointimy, hraje klíčovou úlohu v patogenezi chronické rejekce. V předklinických studiích s everolimem byla u potkanů, v modelu alotransplantace aorty, zjištěna inhibice tvorby neointimy.
Klinické studie
Transplantace ledvin
Ve třetí fázi klinického hodnocení (B201 a B251) byl u pacientů po de novo transplantaci ledvin zkoumán Certican ve fixních dávkách 1,5 mg /den a 3,0 mg/den v kombinaci se standardními dávkami cyklosporinu pro mikroemulzi a kortikosteroidů. Mykofenolát mofetil (MMF) v dávce 1 g 2x denně byl použit jako srovnávací přípravek. Primárními endpointy bylo selhání účinnosti (biopticky potvrzená akutní rejekce, ztráta transplantátu, úmrtí nebo ztráta dalšího sledování pacienta) v 6 měsících; ztráta transplantátu, úmrtí nebo ztráta dalšího sledování pacienta ve 12 měsících. Certican nebyl v těchto studiích celkově horší než MMF. Výskyt biopticky potvrzené akutní rejekce po 6 měsících byl ve studii B201 po dávce Certicanu 1,5 mg/den 21,6%, po dávce 3,0 mg/den 18,2% a po MMF 23,5%. Ve studii B251 byly incidence 17,1%, 20,1% a 23,5% pro Certican 1,5 mg/den, Certican 3,0 mg/den a pro MMF.
Snížená funkce alograftu se zvýšením hladiny kreatininu v séru byla pozorována častěji mezi jedinci, kteří dostávali Certican v kombinaci s plnou dávkou cyklosporinu pro mikroemulzi, než u pacientů užívajících MMF. Tento účinek předpokládá, že Certican zvyšuje nefrotoxicitu cyklosporinu. Farmakokinetická-farmakodynamická analýza ukázala, že renální funkce nebyla narušena snížením expozice cyklosporinu při zachování účinnosti za podmínky, že jsou hladiny everolimu udrženy nad 3 ng/ml. Tento koncept byl dále potvrzen ve dvou studiích fáze IIIb (A2306 a A2307, zahrnujících 237 a 256 pacientů), ve kterých byla hodnocena účinnost a bezpečnost Certicanu v denních dávkách 1,5 mg a 3,0 mg (počáteční dávkování, následné dávkování bylo vedeno tak, aby minimální koncentrace byla ≥ 3 ng/ml) v kombinaci se sníženou expozicí k cyklosporinu. V obou studiích byla renální funkce zlepšena bez snížení účinnosti. V těchto studiích nicméně nebyla žádná non-Certican srovnávací větev.
Byla dokončena multicentrická randomizovaná otevřená kontrolovaná studie fáze III A2309, ve které bylo randomizováno 833 příjemců de-novo renálních transplantací buď do jednoho ze dvou režimů zahrnujících Certican, které se lišily dávkou a byly kombinovány se sníženou dávkou cyklosporinu, nebo do standardního režimu natrium-mykofenolátu (MPA) a cyklosporinu. Pacienti byli léčeni po 12 měsíců. Všem pacientům byla podána indukční terapie basiliximabem před transplantací a 4. den po transplantaci. Po transplantaci mohly dle potřeby být podávány kortikosteroidy.
Úvodní dávky ve dvou skupinách léčených Certicanem byly 1,5 mg/d a 3 mg, dvakrát denně následně upraveno od 5. dne dále k udržení cílových hladin everolimu 3-8 ng/ml a 6-12 ng/ml. Dávka natrium-mykofenolátu byla 1,44 g/d. Dávky cyklosporinu byly upraveny k udržení cílových minimálních hladin dle Tabulky 3. Skutečné naměřené hodnoty krevních koncentrací everolimu a cyklosporinu (C0 a C2) jsou uvedeny v Tabulce 4.
Přestože režim s vyšší dávkou Certicanu byl stejně účinný jako režim s nižší dávkou, celková bezpečnost byla horší a proto není režim s vyšší dávkou doporučován.
Doporučen je režim s nižší dávkou Certicanu (vid bod 4.2).
Tabulka 3 Studie A2309: Rozsah cílových minimálních hladin cyklosporinu v krvi
Cílová C0 cyklosporinu (ng/ml)
Měs 1
Měs 2-3
Měs 4-5
Měs 6-12
Skupiny Certicanu
100-200
75-150
50-100
25-50
Skupina MPA
200-300
100-250
100-250
100-250
Tabulka 4 Studie A2309: Naměřené minimální krevní koncentrace cyklosporinu a everolimu
Minimální koncentrace (ng/ml)
Skupina Certicanu (nízkodávkovaný cyklosporin)
MPA (standardní cyklosporin)
Certican 1,5 mg
Certican 3,0 mg
Myfortic 1,44 g
Cyklosporin
C0 hladina
C2 hladina
C0 hladina
C2 hladina
C0 hladina
C2 hladina
Den 7
195 ± 106
847 ± 412
192 ± 104
718 ± 319
239 ± 130
934 ± 438
Měsíc 1
173 ± 84
770 ± 364
177 ± 99
762 ± 378
250 ± 119
992 ± 482
Měsíc 3
122 ± 53
580 ± 322
123 ± 75
548 ± 272
182 ± 65
821 ± 273
Měsíc 6
88 ± 55
408 ± 226
80 ± 40
426 ± 225
163 ± 103
751 ± 269
Měsíc 9
55± 24
319 ± 172
51 ± 30
296 ± 183
149 ± 69
648 ± 265
Měsíc 12
55 ± 38
291 ± 155
49 ± 27
281 ± 198
137 ± 55
587± 241
Everolimus
(Cílová C0 3-8)
(Cílová C0 6-12)
Den 7
4,5 ± 2,3
8,3 ± 4,8
-
Měsíc 1
5,3 ± 2,2
8,6 ± 3,9
-
Měsíc 3
6,0 ± 2,7
8,8 ± 3,6
-
Měsíc 6
5,3 ± 1,9
8,0 ± 3,1
-
Měsíc 9
5,3 ± 1,9
7,7 ± 2,6
-
Měsíc 12
5,3 ± 2,3
7,9 ± 3,5
-
Čísla jsou průměry ± standardní odchylky naměřených hodnot, C0 = minimální hladina, C2 = hladina 2 hodiny po podání dávky.
Primárním parametrem účinnosti byla kombinovaná hodnota selhání (biopsií prokázaná akutní rejekce [BPAR], ztráta štěpu, smrt nebo ztráta pro sledování). Výsledek je uveden v Tabulce 5.
Tabulka 5 Studie A2309: Kompositní a jednotlivé parametry účinnosti po 6 a 12 měsících (incidence v ITT populaci)
Certican 1,5 mg�N=277�% (n)
Certican 3,0 mg�N=279�% (n)
MPA 1,44 g�N=277�% (n)
6 měs
12 měs
6 měs
12 měs
6 měs
12 měs
Kompositní parametr (1o kritérium)
19,1 (53)
25,3 (70)
16,8 (47)
21,5 (60)
18,8 (52)
24,2 (67)
Rozdíl % (Certican - MPA)
95% CI
0,4%
(-6,2, 6,9)
1,1%
(-6,1, 8,3)
-1,9%
(-8,3, 4,4)
-2,7%
(-9,7, 4,3)
-
-
-
-
Jednotlivé parametry (2o kritéria)
Léčená BPAR
10,8 (30)
16,2 (45)
10,0 (28)
13,3 (37)
13,7 (38)
17,0 (47)
Ztráta štěpu
4,0 (11)
4,3 (12)
3,9 (11)
4,7 (13)
2,9 (8)
3,2 (9)
Smrt
2,2 (6)
2,5 (7)
1,8 (5)
3,2 (9)
1,1 (3)
2,2 (6)
Ztráta pro sledování
3,6 (10)
4,3 (12)
2,5 (7)
2,5 (7)
1,8 (5)
3,2 (9)
Kombinované parametry (2o kritéria)
Ztráta štěpu / Smrt
5,8 (16)
6,5 (18)
5,7 (16)
7,5 (21)
4,0 (11)
5,4 (15)
Ztráta štěpu / Smrt / Ztráta sledování
9,4 (26)
10,8 (30)
8,2 (23)
10,0 (28)
5,8 (16)
8,7 (24)
měs = měsíc, 10 = primární, 20 = sekundární, CI = interval spolehlivosti, míra non-inferiority byla 10 %
Kompositní parametr: léčená biopsií prokázaná akutní rejekce (BPAR), ztráta štěpu, smrt, nebo ztráta sledování
V Tabulce 6 jsou uvedeny změny renálních funkcí demonstrované glomerulární filtrací (GFR) pomocí MDRD vzorce.
Proteinurie byla hodnocena při plánovaných návštěvách kapkovou analýzou močových bílkovin/kreatininu a kategorizována dle klinického významu, jak je uvedeno v Tabulce 7. Několik pacientů ve všech léčených skupinách dosáhlo limitu pro nefrotický syndrom, ale větší část pacientů léčených Certicanem byla v kategorii sub-nefrotické, ve srovnání se skupinou léčenou MPA. Byl prokázán vliv hladin minimálních everolimu, především Cmin nad 8 ng/ml, na míru proteinurie.
Nežádoucí účinky hlášené častěji v doporučeném (nízkodávkovaném) režimu Certicanu ve srovnání s kontrolní skupinou léčenou MPA byly uvedeny výše (Tabulka 1). Nižší frekvence virových infekcí byla hlášena u pacientů léčených Certicanem, což bylo způsobeno především nižší mírou hlášených případů CMV infekce (0,7 % versus 5,95 %) a infekce BK virem (1,5 % versus 4,8 %).
Tabulka 6 Studie A2309: Renální funkce (MDRD vypočítaná GFR) po 12 měsících (ITT populace)
Certican 1,5 mg�N=277
Certican 3,0 mg�N=279
MPA 1,44 g�N=277
12měsíční průměrná GFR (ml/min/1,73 m2)
54,6
51,3
52,2
Rozdíl průměrů (everolimus - MPA)
95% CI
2,37
(-1,7, 6,4)
-0,89
(-5,0, 3,2)
-
-
Dopočet chybějících hodnot 12měsíční GFR : ztráta štěpu = 0; smrt nebo ztráta sledování renální funkce = LOCF1 (přenesení poslední zaznamenané hodnoty 1: Konec léčby (po Měsíc 12)).
MDRD: modification of diet in renal disease
Tabulka 7 Studie A2309: Poměr bílkoviny a kreatininu v moči
Kategorie proteinurie (mg/mmol)
Léčba
normální % (n) � (<3,39)
mírná % (n) � (3,39-<33,9)
sub-nefrotická % (n) � (33,9-<339)
nefrotická % (n) (>339)
Měsíc 12�(TED)
Certican 1,5 mg
0,4 (1)
64,2 (174)
32,5 (88)
3,0 (8)
Certican 3 mg
0,7 (2)
59,2 (164)
33,9 (94)
5,8 (16)
MPA 1,44 g
1,8 (5)
73,1 (198)
20,7 (56)
4,1 (11)
1 mg/mmol = 8,84 mg/g
TED: Treatment endpoint (hodnota ve 12. měsíci nebo poslední pozorovaná hodnota přenesená dále)
Transplantace srdce
Ve fázi III klinického hodnocení (B253) po transplantaci srdce byly studovány obě dávky Certicanu 1,5 mg/den a 3,0 mg/den v kombinaci se standardními dávkami cyklosporinu pro mikroemulzi a kortikosteroidů ve srovnání s azathioprinem (AZA) v dávkách 1 - 3 mg/kg/den. Primární endpoint se skládal z výskytu akutní rejekce ≥ ISHLT stupeň 3A, akutní rejekce spojené s hemodynamickou zátěží, ztráta transplantátu, úmrtí pacienta nebo ztráta jeho sledování v 6, 12 nebo 24 měsících. Po podání obou dávek Certicanu bylo jak po 6, tak i 12 a 24 měsících, dosaženo lepších výsledků než po podání AZA. Incidence biopticky prokázané akutní rejekce, ≥ ISHLT stupeň 3A v 6. měsíci byla 27,8 % po dávce Certicanu 1,5 mg/den; 19,0 % po dávce 3,0 mg/den a 41,6 % ve skupině léčených AZA (p = 0,003 pro 1,5 mg ve srovnání s kontrolní skupinou a < 0,001 pro dávku 3,0 mg proti kontrole).
Na základě výsledků intravaskulárního vyšetření koronárních arterií ultrazvukem získaných u podskupiny studované populace byly obě dávky Certicanu statisticky významně účinnější v prevenci vaskulopatie alograftu než AZA. Vaskulopatie alograftu je důležitý rizikový faktor dlouhodobé ztráty transplantátu (byla definována jako zvýšení maximální tloušťky intimy o nejméně ≥ 0,5 mm od výchozí hodnoty odpovídající plátu).
Zvýšení kreatininu v séru bylo častěji pozorováno mezi jedinci, kteří užívali Certican v kombinaci s plnou dávkou cyklosporinu pro mikroemulzi, než u pacientů, kterým byl podáván AZA. Tyto výsledky ukazují, že Certican zvyšuje cyklosporinem indukovanou nefrotoxicitu.
Studie A2411 byla randomizovaná, 12měsíční otevřená studie srovnávající Certican v kombinaci se sníženou dávkou mikroemulze cyklosporinu a kortikosteroidů s mykofenolát mofetilem (MMF) a standardní dávkou mikroemulze cyklosporinu a kortikosteroidů u pacientů po de novo transplantaci srdce. Úvodní dávka Certicanu byla 1,5 mg/den a byla upravena tak, aby udržovací cílové minimální koncentrace everolimu v krvi byly v rozmezí 3-8 ng/ml. Počáteční dávka MMF byla 1 500 mg 2x denně. Dávky cyklosporinu pro mikroemulzi byly upraveny s cílem dosáhnout následujících minimálních hladin (ng/ml):
Cílová hladina
cyklosporinu C0
měsíc 1
měsíc 2
měsíc 3-4
měsíc 5-6
měsíc 7-12
Certican skupina
200-350
150-250
100-200
75-150
50-100
MMF skupina
200-350
200-350
200-300
150-250
100-250
Skutečné naměřené hladiny v krvi jsou uvedeny v tabulce 7.
Tabulka 8 A2411: Přehled statistiky hladin CsA v krvi* (mean ± SD)
Certican skupina�(N=91)
MMF skupina�(N=83)
Návštěva
C0
C0
4.den
154 ± 71
n=79
155 ± 96
n=74
1.měsíc
245 ± 99
n=76
308 ± 96
n=71
3.měsíc
199 ± 96
n=70
256 ± 73
n=70
6.měsíc
157 ± 61
n=73
219 ± 83
n=67
9.měsíc
133 ± 67
n=72
187 ± 58
n=64
12.měsíc
110 ± 50
n=68
180 ± 55
n=64
* minimální koncentrace (C0) v celé krvi
Změny funkce ledvin jsou uvedeny v tabulce 9. Výsledný účinek je uveden v tabulce 10.
Tabulka 9 A2411: Změny clearance kreatininu během studie (pacienti s párovanými hodnotami)
Stanovená clearance kreatininu (Cockroft-Gault)*�ml/min
Výchozí
hodnota
Mean (± SD)
Hodnota v době
podání
Mean (± SD)
Rozdíly mezi
skupinami
Mean (95% CI)
1.měsíc
Certican (n=87)
73,8 (± 27.8)
68,5 (± 31.5)
-7,3
(-18,1; 3,4)
MMF (n=78)
77,4 (± 32,6)
79,4 (± 36,0)
6.měsíc
Certican (n=83)
74,4 (± 28,2)
65,4 (± 24,7)
-5,0
(-13,6; 2,9)
MMF (n=72)
76,0 (± 31,8)
72,4 (± 26,4)
12.měsíc
Certican (n=71)
74,8 (± 28,3)
68,7 (± 27,7)
-1,8
(-11,2; 7,5)
MMF (n=71)
76,2 (± 32,1)
71,9 (± 30,0)
* zahrnuje pacienty s oběma výchozími hodnotami a návštěvami
Tabulka 10 A2411: Účinnost – poměr příhod (výskyt u ITT populace)
Parametr účinnosti
Certican
n=92
MMF
n=84
Rozdíly v poměru příhod
mean (95% CI)
za 6 měsíců
Biopsií potvrzená akutní
rejekce
≥ ISHLT stupeň 3A
18 (19,6 %)
23 (27,4 %)
-7,8 (-20,3; 4,7)
Souhrn selhání účinnosti*
26 (28,3 %)
31 (36,9 %)
-8,6 (-22,5; 5,2)
za 12 měsíců
Biopsií potvrzená akutní
rejekce
≥ ISHLT stupeň 3A
21 (22,8 %)
25 (29,8 %)
-6,9 (-19,9; 6,1)
Souhrn selhání účinnosti*
30 (32,6 %)
35 (41,7 %)
-9,1 (-23,3; 5.2)
Úmrtí nebo ztráta štěpu/ retransplantace
10 (10,9 %)
10 (11,9 %)
-
* Souhrn selhání účinnosti: jakákoli následná akutní rejekce ≥ stupeň 3A, akutní rejekce s hemodynamickým postižením, ztráta štěpu, úmrtí nebo ztráta dalšího sledování.
Studie A2310 je multicentrická, randomizovaná, otevřená studie fáze III srovnávající 2 větve, Certican v kombinaci se sníženou dávkou cyklosporinu proti standardní dávce mykofenolátu mofetil (MMF) v kombinaci s dávkou cyklosporinu za 24 měsíců. Použití indukční terapie bylo specifické dle jednotlivého centra (žádná indukce nebo basiliximab nebo thymoglobulin). Všichni pacienti obdrželi kortikosteroidy.
Počáteční dávky ve skupinách s Certicanem byly 1,5 mg/den a 3 mg/den a byly upraveny tak, aby udržovací cílové minimální koncentrace everolimu v krvi byly v rozmezí 3-8 ng/ml a 6-12 ng/ml. MMF dávka byla 3 g/den. Dávky cyklosporinu pro mikroemulzi byly upraveny s cílem dosáhnout hladin (ng/ml) uvedených ve studii A2411. Koncentrace everolimu a cyklosporinu v krvi jsou uvedeny v tabulce 11.
Nábor pacientů pro léčbu vyššími dávkami Certicanu byl předčasně ukončen z důvodů zvýšeného výskytu úmrtí zapříčených infekcí a kardiovaskulárními nemocemi vyskytujícími se během prvních 90 dní po první dávce.
Tabulka 11 A2310: Naměřené minimální hodnoty CsA a everolimus v krvi (průměr ± SD)
Návštěva
Certican 1,5 mg/snížená dávka CsA�(N=279)
MMF 3 , g/ std.dávka CsA�(N=268)
everolimus (C0 ng/ml)
cyklosporin (C0 ng/ml)
Den 4
5,7 (4,6)
153 (103)
151 (101)
Měsíc 1
5,2 (2,4)
247 (91)
269 (99)
Měsíc 3
5,4 (2,6)
209 (86)
245 (90)
Měsíc 6
5,7 (2,3)
151 (76)
202 (72)
Měsíc 9
5,5 (2,2)
117 (77)
176 (64)
Měsíc 12
5,4 (2,0)
102 (48)
167 (66)
Čísla jsou průměry ± standardní odchylky naměřených hodnot s C0 = minimální hladinou
Výsledek po 12 měsících je uveden v tabulce 12.
Tabulka 12 A2310: Výskyt parametrů účinností (poměru příhod) během studie (ITT populace – analýza 12 měsíců)
Certican 1,5mg�N=279
MMF�N=271
Parametry účinnosti
n (%)
n (%)
Primární: Souhrn selhání účinnosti
99 ( 35,1)
91 ( 33,6)
- Akutní rejekce související s HDC
11 ( 3,9)
7 ( 2,6)
- Biopsií potvrzená akutní rejekce ≥ ISHLT stupeň 3A
63 ( 22,3)
67 ( 24,7)
- Úmrtí
22 ( 7,8)
13 ( 4,8)
- Ztráta štěpu/ retransplantace
4 ( 1,4)
5 ( 1,8)
- Ztráta pro sledování
9 ( 3,2)
10 ( 3,7)
Kompozitní parametr selhání účinnosti: epizoda biopsií prokázané akutní rejekce [BPAR] >= ISHLT stupeň 3A, Akutní rejekce (AR) s hemodynamickým postižením (HDC), ztráta štěpu, smrt nebo ztráta pro sledování.
Vyšší úmrtnost v rameni s Certicanem oproti rameni s MMF byla především výsledkem zvýšeného výskytu úmrtí zapříčených infekcí vyskytující se během prvních 3 měsíců u pacientů užívajících Certican s thymoglobulinovou indukční terapií. Nerovnováha úmrtnosti v thymoglobulinové podskupině byla zaznamenána zvláště u pacientů hospitalizovaných před transplantací a pacientů s levostrannou mechanickou srdeční podporou (viz bod 4.4).
V průběhu studie A2310 byly renální funkce vyhodnoceny podle glomerulární filtrace (GFR) vypočítané s použitím MDRD vzorce, hodnota GFR ve 12 měsíci byla nižší ve skupině s 1,5 mg everolimu a činila 5,5 ml/min/1,73m2 (97,5% CI -10,9, -0,2).
Tento rozdíl byl především pozorován v centrech, kde průměrné hladiny cyklosporinu byly v průběhu celého studijního období podobné u pacientů užívajících Certican a pacientů randomizovaných do kontrolní větve. Tento nález zdůrazňuje význam ke snížení hladin cyklosporinu, pokud je kombinován s everolimem, jak je uvedeno v tabulce níže (viz také bod 4.2):
Cílové hladiny cyklosporinu C0
Mo1
Mo2
Mo3-4
Mo5-6
Mo7-12
Certican skupina
200-350
150-250
100-200
75-150
50-100
MMF skupina
200-350
200-350
200-300
150-250
100-250
Dále, rozdíl byl způsoben především rozdílem vzniklým během 1. měsíce po transplantaci, kdy jsou pacienti ještě v nestabilní hemodynamické situaci, která může zkreslovat analýzy renálních funkcí. Poté pokles průměrné GRF (glomerulární filtrace) od měsíce 1 do měsíce 12 byl podstatně menší ve skupině s everolimem než v kontrolní skupině (-6,4 vs -13,7 ml/min, p=0,002).
Proteinurie vyjádřená naměřenými hladinami kreatininu (proteinu v moči) ve vzorku moči vykazovala u pacientů užívajících Certican zvýšení hodnot. Sub-nefrotické hodnoty byly zaznamenány u 22% pacientů užívajících Certican ve srovnání s pacienty užívajícími MMF (8,6 %). Byly také hlášeny nefrotické hodnoty (0,8 %), což představuje 2 pacienty v každé léčené skupině (viz bod (4,4).
Nežádoucí reakce pro pacienty užívající everolimus 1,5 mg ve studii A2310 jsou v souladu s nežádoucími reakcemi uvedenými v tabulce 1. Nižší výskyt virových infekcí byl hlášen u pacientů užívajících Certican a vyplývá především z nižších četností hlášení pro CMV infekce ve srovnání s MMF (7,2% vs 19,4%).
Transplantace jater
Ve třetí fázi studie (H2304) u dospělých pacientů po transplantaci jater byla podávána redukovaná dávka takrolimu a Certican 1,0 mg dvakrát denně pacientům s první dávkou Certicanu podanou přibližně 4 týdny po transplantaci a byla sledována oproti standardní dávce takrolimu. Ve větvi Certican + redukovaná dávka takrolimu byla dávka Certicanu byla upravena tak, aby bylo dosaženo cílové hladiny everolimu v krvi mezi 3-8 ng/ml. Ve větvi Certican + redukovaná dávka takrolimu byly dávky takrolimu následně upraveny tak, aby bylo dosaženo cílových hladin mezi 3-8 ng/ml v průběhu 12 měsíců.
Ve 12 měsíční analýze byla celková incidence souborného koncového parametru (tBPAR, ztráta štěpu nebo smrt) nižší ve větvi Certican + redukovaná dávka takrolimu (6,7 %) v porovnání s kontrolní skupinou s takrolimem (9,7%) a po 24 měsících byly pozorovány obdobné výsledky (viz tabulka 13).
Výsledky jednotlivých složek souborného koncového parametru jsou uvedeny v tabulce 14.
Tabulka 13 Studie H2304: Srovnání léčebných skupin podle Kaplan-Meier (KM) poměru incidence primárních parametrů účinnosti (ITT populace – 12 a 24měsíční analýza)
Statistika
EVR+redukovaný TAC�n=245
Kontrolní TAC�n=243
12 měsíců
24 měsíců
12 měsíců
24 měsíců
Počet souborného selhání účinnosti (tBPAR, ztráta štěpu nebo úmrtí) od randomizace do 24/12 měsíců
16
24
23
29
KM odhad poměru incidence souborného selhání účinnosti (tBPAR*, ztráta štěpu nebo úmrtí) ve 24./12. měsíci
6,7%
10,3%
9,7%
12,5%
Rozdíl v KM odhadech (vs. kontrola)
-3,0%
2,2%
97,5% interval spolehlivosti (CI) pro rozdíl
(-8,7%, 2,6%)
(-8,8%, 4,4%)
P-hodnota Z-test (EVR+redukovaný TAC - kontrola = 0)
(No difference test)
0,230
0,452
P-hodnota* Z-test (EVR+redukovaný TAC - kontrola ≥0,12)
(Non-inferiority test)
<0,001
<0,001
* tBPAR = léčená biopsií prokázaná akutní rejekce
Tabulka 14 Studie H2304: Srovnání léčebných skupin podle poměru incidence sekundárních parametrů účinnosti (ITT populace – 12 a 24měsíční analýza)
Parametry účinnosti
EVR/redukovaný TAC�n=245�n (%)
Kontrolní TAC�n=243�n (%)
Rozdíl rizika (95% CI)
P-hodnota*
Ztráta štěpu
12 měsíců
6 (2,4)
3 (1,2)
1,2 (-7,8, 10,2)
0,5038
24 měsíců
9 (3,9)
7 (3,2)
0,8% (-3,2, 4,7)
0,661
Úmrtí
12 měsíců
9 (3,7)
6 (2,5)
1,2 (-7,8, 10,1)
0,6015
24 měsíců
12 (5,2)
10 (4,4)
0,8% (-3,7, 5,2)
0,701
BPAR1
12 měsíců
10 (4,1)
26 (10,7)
-6,6 (-11,2, -2,0)
0,0052
24 měsíců
14 (6,1)
30 (13,3)
-7,2% (-13,5, -0,9)
0,010
tBPAR2
12 měsíců
7 (2,9)
17 (7,0)
-4,1 (-8,0, -0,3)
0,0345
24 měsíců
11 (4,8)
18 (7,7)
-2,9% (-7,9, 2,2)
0,203
1 BPAR = biopsií prokázaná akutní rejekce
2 tBPAR = léčená biopsií prokázaná akutní rejekce
* Všechny P-hodnoty jsou pro dvoustranný test a byly porovnávány s 0,05 hladinou významnosti.
Srovnání léčebných skupin podle změn v eGFR (MDRD4) [ml/min/1,73 m2] od randomizace (den 30) do 12. a 24. měsíce prokázalo lepší renální funkce ve větvi Certican + redukovaná dávka takrolimu (viz tabulka 15).
Tabulka 15 Studie H2304: Srovnání léčebných skupin podle eGFR (MDRD 4) ve 12. měsíci (ITT populace – 12 a 24měsíční analýza)
Rozdíl vs kontrola
Léčba
n
LS průměr (SE)
LSM průměr (SE)
97,5% CI
P-hodnota(1)
P-hodnota(2)
EVR+redukovaný TAC
12 měsíců
244
-2,23 (1,54)
8,50 (2,12)
(3,74, 13,27)
<0,001
<0,001
24 měsíců
245
-7,94 (1,53)
6,66 (2,12)
(1,9, 11,42)
<0,0001
0,0018
Kontrolní TAC
12 měsíců
243
-10,73 (1,54)
24 měsíců
243
-14,60 (1,54)
Průměry nejmenších čtverců (LS), 97,5% interval spolehlivosti (CI) a p-hodnoty pocházejí z ANCOVA modelu obsahujícího léčbu a HCV stav jako faktory a výchozí hodnotu eGFR jako kovariát.
P-hodnota(1): test non-inferiority s hranicí NI = -6 ml/min/1,73m2 (jednostranná 0,0125 hladina).
P-hodnota(2): test superiority (dvoustranné 0,025 hladiny).
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)