| salt:hasText
| - Absorpce: Po perorálním podání bylo vrcholu koncentrace everolimu dosaženo mezi 1. a 2. hodinou po podání. U pacientů po transplantaci byla v rozmezí dávek 0,25 až 15 mg koncentrace everolimu v krvi úměrná dávce. Podle poměru AUC je relativní biologická dostupnost tablet pro přípravu perorální suspenze, ve srovnání s tabletami, 0,90 (90% CI 0,76 - 1,07). Vliv potravy : Pokud jsou tablety podávány s potravou s vysokým obsahem tuků, může být cmax everolimu sníženo o 60% a AUC o 16%. Aby se minimalizovalo toto kolísání, měl by být Certican stabilně užíván buď s jídlem nebo nalačno.
Distribuce: Poměr krev/plazma pro everolimus je závislý na koncentraci a pohybuje se v rozmezí od 17% do 73% při rozmezí 5 až 5 000 ng/ml. Vazba na proteiny plazmy je 74% u zdravých dobrovolníků a u pacientů s mírným postižením jaterních funkcí. Distribuční objem sdružený s terminální fází (Vz/F) je u pacientů po transplantaci ledvin při udržovací léčbě 342 ± 107 l.
Metabolismus: Everolimus je substrátem pro CYP3A4 a P-glykoprotein. Hlavní metabolické cesty stanovené u lidí jsou mono-hydroxylace a O-dealkylace. Dva hlavní metabolity vznikají hydroxylací cyklických laktonů. Everolimus byl hlavní cirkulující složkou v krvi. Pravděpodobně žádný z hlavních metabolitů významně nepřispívá k imunosuspresivní aktivitě everolimu.
Vylučování: Po jednorázovém podání značeného everolimu pacientům po transplantaci, kteří užívali také cyklosporin, byla většina (80%) nalezena ve stolici a pouze minimální množství (5%) bylo vyloučeno močí. Výchozí mateřská látka nebyla nalezena ani v moči ani ve stolici.
Farmakokinetika v rovnovážném stavu: U pacientů po transplantaci ledvin a srdce, kteří užívali everolimus 2x denně společně s cyklosporinem pro mikroemulzi, byly farmakokinetiky srovnatelné. Rovnovážného stavu je dosaženo 4.den a ve srovnání s expozicí po první dávce je akumulace v krvi 2–3x větší. Tmax je dosaženo za 1 až 2 hodiny po podání dávky. Průměrné hodnoty cmax byly po dávkách 0,75 mg a 1,5 mg dvakrát denně 11,1 ± 4,6 a 20,3 ± 8,0 ng/ml a průměrné hodnoty AUC byly po stejných dávkách 75 ± 31 a 131,1 ± 59 ng·h/ml. Před podáním dávek 0,75 mg nebo 1,5 mg dvakrát denně byly minimální průměrné hladiny v krvi cmin 4,1 ± 2,1 a 7,1 ± 4,6 ng/ml. Expozice everolimu zůstává stabilní po dobu jednoho roku po transplantaci. Minimální koncentrace c min signifikantně koreluje s AUC, s korelačním koeficientem mezi 0,86 a 0,94. Na základě populačních analýz farmakokinetiky po perorálním podání je clearance (Cl/F) 8,8 l/h (variabilita mezi pacienty 27%) a centrální distribuční objem (Vc/F) je 110 l (variabilita mezi pacienty 36%). Variabilita reziduálních koncentrací v krvi je 31%. Poločas vylučování je 28 ± 7 hodin.
Zhoršení jaterních funkcí: V porovnání s AUC everolimu u subjektů s normální funkcí jater byla průměrná hodnota AUC u 6 pacientů s mírným poškozením funkce jater (Child-Pugh třída A) 1,6krát vyšší; ve dvou nezávisle sledovaných skupinách s 8 a 9 pacienty se středně závažným postižením jater (Child-Pugh třída B) byla průměrná hodnota AUC 2,1krát, resp. 3,3krát vyšší; a u 6 pacientů se závažným poškozením funkce jater (Child-Pugh třída C) byla průměrná hodnota AUC 3,6krát vyšší. Průměrný poločas byl 52, 59 a 78 hodin u mírného, středně závažného a závažného jaterního poškození. Prodloužený poločas oddaluje dobu dosažení ustáleného stavu hladiny everolimu v krvi.
Zhoršená funkce ledvin: Zhoršení funkce ledvin po transplantaci (Clcrea rozmezí 11 – 107 ml/min) neovlivňuje farmakokinetiku everolimu.
Děti: Cl/F everolimu stoupala lineárně s věkem pacienta (1 – 16 let), povrchem těla (0,49 – 1,92 m2) a tělesnou hmotností (11 - 77 kg). Rovnovážný stav, Cl/F, byl 10,2 ± 3,0 l/h/m2 a poločas vylučování byl 30,0 ± 11 hodin. Devatenáct dětských pacientů po de novo transplantaci ledvin (od 1 do 16 let věku) dostávalo Certican tablety pro přípravu suspenze v dávce 0,8 mg/m2 (maximum 1,5 mg) dvakrát denně s cyklosporinem pro mikroemulzi. Dosažená AUC everolimu u nich byla 87 ± 27 ng·h/ml, která byla podobná jako u dospělých po dávce 0,75 mg dvakrát denně. Dolní hladiny v rovnovážném stavu byly 4,4 ± 1,7 ng/ml.
Starší jedinci: U dospělých (věkové rozmezí 16 - 70 let) bylo stanoveno omezené snížení Cl everolimu po perorálním podání o 0,33 % za rok. Není nutné uvažovat o úpravě dávky.
Etnická příslušnost: Na základě populačních analýz farmakokinetiky je po perorálním podání clearance (Cl/F) v průměru o 20 % vyšší u pacientů černé pleti po transplantaci. Viz bod 4.2.
Vztah expozice-odpověď: Průměrné dolní hodnoty koncentrace everolimu během prvních 6 měsíců u pacientů po transplantaci ledvin a srdce souvisely s incidencí biopticky ověřené akutní rejekce a trombocytopenie (viz tabulka 16).
U pacientů po transplantaci jater není vztah mezi průměrnými hodnotami koncentrace everolimu a incidencí biopsií prokázané akutní rejekce moc dobře definován. Nebyl pozorován vzájemný vztah mezi vyšší expozicí everolimu a nežádoucími účinky jako je trombocytopenie.
Tabulka 16 Vztah expozice-odpověď pro everolimus u pacientů po transplantaci
Transplantace ledvin
Minimální hladina (ng/ml)
≤ 3,4
3,5 - 4,5
4,6 - 5,7
5,8 - 7,7
7,8 - 15,0
Bez rejekce
68%
81%
86%
81%
91%
Trombocytopenie (<100x109/l)
10%
9%
7%
14%
17%
Transplantace srdce
Minimální hladina (ng/ml)
≤ 3,5
3,6 - 5,3
5,4 - 7,3
7,4 - 10,2
10,3 - 21,8
Bez rejekce
65%
69%
80%
85%
85%
Trombocytopenie (<75x109/l)
5%
5%
6%
8%
9%
Transplantace jater
Minimální hladina (ng/ml)
≤ 3
3 - 8
≥ 8
Bez léčené BPAR
88%
98%
92%
Trombocytopenie (≤75x109/l)
35%
13%
18%
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)