| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: inhibitory HMG-CoA reduktasy,atorvastatín
ATC kód: C10AA05
Atorvastatin je selektivním, kompetitivním inhibitorem HMG-CoA reduktasy. Tento enzym katalyzuje přeměnu 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-koenzymu A na mevalonát, což je prekurzor sterolů včetně cholesterolu. V játrech jsou triglyceridy a cholesterol inkorporovány do VLDL (lipoproteiny o velmi nízké hustotě), uvolňovány do krve a transportovány do periferních tkání. Lipoproteiny o nízké hustotě (LDL) vznikají z VLDL a jsou katabolizovány primárně prostřednictvím LDL receptorů s vysokou afinitou.
Atorvastatin snižuje plazmatické hladiny cholesterolu a lipoproteinů v krvi inhibicí HMG-CoA reduktasy a syntézy cholesterolu v játrech. Atorvastatin zvyšuje též počet jaterních LDL receptorů na buněčném povrchu v játrech, což vedek zvýšené absorpci a katabolismu LDL.
Atorvastatin snižuje tvorbu LDL a počet LDL částic. Zapříčiňuje výrazné a trvalé zvýšení aktivity LDL receptorů, spojené s prospěšnými změnami kvality cirkulujících LDL částic. Atorvastatin významně snižuje hladiny LDL-cholesterolu u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií, což je populace pacientů, která obvykle nereaguje na hypolipidemickou léčbu.
Ve studiích sledujících vliv různých dávek bylo prokázáno, že atorvastatin snižuje hladiny celkového cholesterolu (o 30 - 46%), LDL-cholesterolu (o 41 - 61%), apolipoproteinu B (o 34 - 50%) a triglyceridů (o 14 - 33%), ale, jak bylo zjištěno ve studiích závislosti na dávce, vyvolává ve variabilní míře zvýšení hladin HDL‑cholesterolu a apolipoproteinu A1. Tyto výsledky se týkají pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií, nefamiliární hypercholesterolemií a smíšenou hyperlipidemií, včetně pacientů s non‑inzulin dependentním diabetes mellitus.
Bylo prokázáno, že snížení celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a apolipoproteinu B snižuje riziko kardiovaskulárních příhod a kardiovaskulární mortality.
Ateroskleróza
Ve studii REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) se hodnotil efekt intenzivní hypolipidemické léčby pomocí atorvastatinu 80 mg a standardní hypolipidemické léčby pomocí pravastatinu 40 mg na aterosklerózu koronárních arterií pomocí IVUS (intravascular ultrasound) během angiografie u pacientů s ICHS. V tomto randomizovaném, dvojitě slepém, multicentrickém, kontrolovaném klinickém hodnocení byl IVUS proveden při zahájení a poté po 18 měsících, a sice u 502 pacientů. Ve skupině s atorvastatinem (n=253) nebyla zjištěna žádná progrese aterosklerózy.
Střední změna celkového objemu ateromu (primární kritérium klinického hodnocení) oproti základním hodnotám, vyjádřená v procentech, činila -0,4% (p=0,98) ve skupině s atorvastatinem a +2,7% (p=0,001) ve skupině s pravastatinem (n=249). V porovnání s pravastatinem byly účinky atorvastatinu statisticky významné (p=0,02). Účinek intenzivního snižování hladiny lipidů na kardiovaskulární endpointy (např. potřeba revaskularizace, nefatální IM, koronární smrt) nebyl v rámci tohoto klinického hodnocení zkoumán.
Ve skupině s atorvastatinem byla hladina LDL-C snížena na střední hodnotu 2,04 mmol/l ( 0,8 (78,9 mg/dl ( 30) oproti základní hladině 3,89 mmol/l ( 0,7 (150 mg/dl ( 28) a ve skupině s pravastatinem byla hladina LDL-C snížena na střední hodnotu 2,85 mmol/l ( 0,7 (110 mg/dl ( 26) oproti základní hladině 3,89 mmol/l ( 0,7 (150 mg/dl ( 26) (p<0,0001). Atorvastatin rovněž vedl ke statisticky významnému snížení střední hodnoty TC o 34,1% (pravastatin: -18,4%, p<0,0001), středních hladin TG o 20% (pravastatin: -6,8%, p<0,0009) a střední hladiny apolipoproteinu B o 39,1% (pravastatin: -22,0%, p<0,0001). Atorvastatin vedl k nárůstu střední hladiny HDL-C o 2,9% (pravastatin: +5,6%, p=NS). Ve skupině s atorvastatinem byl zjištěn střední pokles CRP o 36,4%, v porovnání se snížením o 5,2% ve skupině s pravastatinem (p<0,0001).
Výsledky tohoto klinického hodnocení byly získány při použití dávky 80 mg. Nelze je tudíž extrapolovat na sílu nižších dávek.
Profily bezpečnosti a snášenlivosti byly u obou léčebných skupin srovnatelné.
Účinek intenzivního snižování hladiny lipidů s atorvastatinem na kardiovaskulární mortality a morbidity nebyl v této studii zkoumán. Proto není přenesený klinický význam těchto výsledků s ohledem na primární a sekundární prevenci kardiovaskulárních příhod znám.
Heterozygotní familiární hypercholesterolémie u dětí
V dvojitě zaslepené, placebem kontrolovaná studii následované open-label fází, 187 chlapců a postmenarchálních dívek ve věku 10-17 let (průměrný věk 14,1 roků) s heterozygotní familiární hypercholesterolémií (FH) nebo těžkou hypercholesterolémií byli randomizováni do skupiny léčené atorvastatinem (n = 140) nebo placebem (n = 47) po dobu 26 týdnů, a poté všichni obdrželi atorvastatin po dobu 26 týdnů. Zařazení do studie vyžadovalo 1) výchozí hodnoty LDL-C na úrovni 4,91 mmol / l nebo 2) výchozí hodnoty LDL-C na úrovni 4,14 mmol / l, a pozitivní rodinnou anamnézu FH nebo zdokumentované předčasné kardiovaskulární onemocnění v relativitě prvního nebo druhého stupně. Průměrná výchozí hodnota LDL-C byla 5,65 mmol / l (rozmezí: 3,58 9,96 mmol / l) v atorvastatinové skupině ve srovnání s 5,95 mmol / l (rozmezí: 4.14 8.39 mmol / l) ve skupině s placebem. Dávka atorvastatinu (jednou denně) byla 10 mg první 4 týdny a poté titrována na 20 mg, pokud hladina LDL-C byla > 3,36 mmol / l. Počet atorvastatinem-léčených pacientů, kterým musela být dávka titrována na 20 mg po dobu 4 týdnů v double-blind fázi byl 80 (57,1%).
Atorvastatin významně snížil hladiny celkového-C, LDL-C, triglyceridů a apolipoproteinu B v průběhu 26 týdnů double-blind fáze (viz tabulka 1).
TABULKA 1. Hypolipidemické účinky atorvastatinu u dospívajících chlapců a dívek s heterozygotní familiární hypercholesterolémií nebo těžkou hypocholesterolemií (průměrná procentuální změna od výchozí hodnoty u parametrů v cíleně léčené populaci)
DÁVKY
N
celkový-C
LDL-C
HDL-C
TG
Apo B
Placebo
47
-1.5
-0.4
-1.9
1.0
0.7
Atorvastatin
140
-31.4
-39.6
2.8
-12.0
-34.0
Průměrná hodnota dosaženého LDL-C byla 3,38 mmol / l (rozmezí: 1.81-6.26 mmol / l) v atorvastatinem léčené skupině ve srovnání s 5,91 mmol / l (rozmezí: 3.93-9.96 mmol / l) ve skupině s placebem během 26 týdnů double-blind fáze.
V této omezené kontrolované studii, nebyl zjištěn žádný vliv na růst nebo sexuální zrání u chlapců nebo na délku menstruace u dívek. Atorvastatin nebyl zkoušen v kontrolovaných klinických studiích zahrnujících pre-pubertální pacienty nebo pacienty mladší než 10 let. Bezpečnost a účinnost dávek vyšších než 20 mg nebyla zkoumána v kontrolovaných klinických studiích u dětí. Dlouhodobá účinnost atorvastatinové terapie v dětství ke snížení nemocnosti a úmrtnosti v dospělosti nebyla stanovena.
Akutní koronární syndrom
V profylaktické follow-up studii MIRACL (Early Recurrent Ischaemic Events in Acute Coronary Syndromes) byl hodnocen atorvastatin 80 mg u 3086 pacientů (atorvastatin n=1538; placebo n=1548) s akutním koronárním syndromem (non-Q infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris). Léčba byla zahájena v akutní fázi po přijetí do nemocnice a trvala po dobu 16 týdnů. Léčba atorvastatinem 80 mg/den prodloužila dobu do výskytu kombinovaného primárního cílového ukazatele (úmrtí ze všech příčin, nefatální IM, resuscitovaná srdeční zástava nebo angina pectoris s prokázanou ischémií vyžadující hospitalizaci) ukazující na snížení rizika o 16% (p=0,048). K tomuto výsledku přispělo především 26% (p=0,018) snížení hospitalizací pro anginu pectoris s prokázanou ischemií. Další sekundární cílové ukazatele nedosáhly statistické signifikance (souhrnně: placebo 22,2%, atorvastatin: 22,4%).
Bezpečnostní profil atorvastatinu ve studii MIRACL byl v souladu s popisem v bodu 4.8.
Prevence kardiovaskulárních onemocnění
Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální ICHS byl hodnocen v randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované studii Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Pacienti byli hypertonici ve věku 40-79 let, bez předchozího infarktu myokardu nebo léčené anginy pectoris a s hladinami TC ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všichni pacienti měli alespoň 3 předem definované kardiovaskulární rizikové faktory: mužské pohlaví, věk ≥ 55 let, kouření, diabetes, pozitivní rodinná anamnéza ICHS u příbuzných 1. stupně, TC: HDL-C > 6, ischemická choroba dolních končetin, hypertrofie levé komory, předchozí cerebrovaskulární příhoda, specifické abnormality na EKG, proteinurie/albuminurie. Ne u všech pacientů bylo odhadované riziko první kardiovaskulární příhody považováno za vysoké.
Pacienti byli léčeni antihypertenzní terapií (buď režimem založeným na amlodipinu nebo na atenololu) a buď atorvastatinem 10 mg denně (n=5168) nebo placebem (n=5137).
Absolutní a relativní redukce rizika pomocí atorvastatinu byla následující:
Příhoda
Relativní pokles rizika
(%)
Počet příhod (atorvastatin vs. placebo)
Absolutní pokles rizika1
(%)
p‑hodnota
Fatální ICHS nebo nefatální IM
36%
100 vs. 154
1.1%
0.0005
Celkové kardiovaskulární příhody a revaskularizace
20%
389 vs. 483
1.9%
0.0008
Celkové koronární příhody
29%
178 vs. 247
1.4%
0.0006
1Založeno na rozdílu příhod které se vyskytly v průběhu sledování 3,3 roku.
ICSH = ischemická choroba srdeční; IM = infarkt myokardu.
Celková mortalita a kardiovaskulární mortalita nebyly signifikantně sníženy (185 vs. 212 příhod, p=0,17 a 74 vs. 82 příhod, p=0,51). V analýze podskupin založené na pohlaví (81% mužů a 19% žen) bylo možno sledovat prospěšný účinek z použití atorvastatinu u mužů, ale nemohl být stanoven u žen pravděpodobně v důsledku malého počtu příhod v ženské podskupině. Celková a kardiovaskulární mortalita byly číselně vyšší u žen (38 vs. 30 a 17 vs. 12), ale nedosáhly statistické významnosti. Byla nalezena statisticky významná interakce v závislosti na použité antihypertenzní terapii. Primární cílový ukazatel (fatální ICHS a nefatální IM) byl signifikantně snížen atorvastatinem u pacientů léčených amlodipinem (HR 0,47 (0,32 - 0,69), p = 0,00008), ale nikoli u pacientů léčených atenololem (HR 0,83 (0,59 - 1,17), p= 0,287).
Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální kardiovaskulární onemocnění byl též hodnocen v randomizované, dvojitě slepé, multicentrické, placebem kontrolované studii „Collaborative Atorvastatin Diabetes Study“ (CARDS) u pacientů s diabetem II. typu, ve věku 40-75 let, bez kardiovaskulárního onemocnění v anamnéze a s LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) a TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Všichni pacienti měli přítomen alespoň jeden z následujících rizikových faktorů: hypertenze, kouření, retinopatie, mikroalbuminurie a makrolabuminurie.
Pacienti byli léčeni buď atorvastatinem 10 mg denně (n=1428) nebo placebem (n=1410), medián doby sledování byl 3,9 let.
Absolutní a relativní redukce rizika pomocí atorvastatinu byly následující:
Příhoda
Relativní pokles rizika
(%)
Počet příhod (atorvastatin vs. placebo)
Absolutní pokles rizika1
(%)
p‑hodnota
Závažné kardiovaskulární příhody (fatální a nefatální AIM, němý IM, náhlá srdeční smrt, nestabilní angina pectoris, CABG, PTCA, revaskularizace, CMP)
37%
83 vs. 127
3.2%
0.0010
IM (fatální a nefatální AIM, němý IM)
42%
38 vs. 64
1.9%
0.0070
CMP (fatální a nefatální)
48%
21 vs. 39
1.3%
0.0163
1Založeno na rozdílu příhod které se vyskytly v průběhu sledování 3,9 roku.
ICSH = ischemická choroba srdeční, AIM = akutní infarkt myokardu, CABG = coronary artery bypass graft (aortokoronární bypass), PTCA = percutaneous transluminal coronary angioplasty (perkutánní transluminální koronární angioplastika), CMP = cévní mozková příhoda.
Nebyl nalezen rozdíl účinku léčby v závislosti na pohlaví pacienta, věku nebo vstupních hodnotách LDL-C.
Byl zaznamenán příznivý trend v podílu celkové mortality ve prospěch atorvastatinu (82 úmrtí ve skupině užívající placebo vs. 61 úmrtí ve skupině léčené atorvastatinem, p=0,0592).
Opakované cévní mozkové příhody (CMP)
Ve studii SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) byl hodnocen účinek atorvastatinu 80 mg denně nebo placeba na následný výskyt CMP u 4731 pacientů, kteří prodělali CMP nebo transitorní ischemickou ataku (TIA) během předcházejících 6 měsíců a neměli ischemickou chorobu srdeční (ICHS) v anamnéze. 60% pacientů byli muži ve věku 21-92 let (průměrný věk 63 let), a měli průměrné vstupní hodnoty LDL-C 3,4 mmol/l (133 mg/dl). Střední LDL-C byl 1,9 mmol/l (73 mg/dl) během léčby atorvastatinem a 3,3 mmol/l (129 mg/dl) během léčby placebem. Medián doby sledování byl 4,9 let.
Atorvastatin 80 mg snižoval riziko primárního endpointu fatální nebo nefatální CMP o 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 nebo 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 po úpravě vstupních faktorů) v porovnání s placebem. Mortalita ze všech příčin byla 9,1% (216/2365) u atorvastatinu vs. 8,9% (211/2366) u placeba.
V post-hoc analýze, atorvastatin 80 mg snižoval výskyt ischemické CMP (218/2365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%, p=0,02) a zvyšoval výskyt hemoragické CMP (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p=0,02) ve srovnáním s placebem.
Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s hemoragickou CMP v anamnéze (7/45 u atorvastatinu vs. 2/48 u placeba; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), a riziko ischemické CMP bylo mezi skupinami podobné (3/45 u atorvastatinu vs.2/48 u placeba; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).
Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s lakunárním infarktem v anamnéze (20/708 u atorvastatinu versus 4/701 u placeba; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), ovšem riziko ischemické CMP bylo u těchto pacientů sníženo (79/708 u atorvastatinu vs.102/701 u placeba; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Je možné, že riziko CMP je zvýšené u pacientů s lakunárním infarktem v anamnéze, kteří užívají atorvastatin 80 mg/den.
Mortalita ze všech příčin byla 15,6% (7/45) u atorvastatinu versus 10,4% (5/48) u podskupiny pacientů s dříve prodělanou hemoragickou CMP. Mortalita ze všech příčin byla 10,9% (77/708) u atorvastatinu vs. 9,1% (64/701) u placeba u podskupiny pacientů s dříve prodělaným lakunárním infarktem.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)