salt:hasText
| - Levetiracetam je vysoce rozpustná látka s vysokou schopností průniku. Levetiracetam je po perorálním podání rychle vstřebáván s téměř kompletní absolutní biologickou dostupností.
Farmakokinetika a bioekvivalence přípravku Levetiracetam Desitin 1000 mg potahované granule v sáčku a Levetiracetam Desitin 1500 mg potahované granule v sáčku byly hodnoceny ve dvou studiích u zdravých dobrovolníků. V první studii byl srovnáván Levetiracetam Desitin 1000 mg potahované granule v sáčku s potahovanými referenčními tabletami obsahujícími 1000 mg Levetiracetamu. V druhé studii byl Levetiracetam Desitin 1 500 mg potahované granule v sáčku srovnáván s dvěma potahovanými referenčními tabletami obsahujícími 750 mg Levetiracetamu. Obě studie byly provedeny u 16 zdravých dobrovolníků (pokaždé osm žen a osm mužů) dle nezaslepeného kontrolovaného zkříženého designu s náhodně přidělenými sekvencemi. Každý subjekt byl hodnocen ve dvou příležitostech minimálně po jednom týdnu eliminační (wash-out) fáze. Na základě plazmatické farmakokinetiky levetiracetamu po perorálním podání přípravku Levetiracetam Desitin 1000 mg potahované granule v sáčku a Levetiracetam Desitin 1500 mg potahované granule v sáčku, bylo prokázáno, že Levetiracetam Desitin potahované granule v sáčku byly bioekvivalentní s referenčními potahovanými tabletami (Tabulka 4).
Časový průběh plazmatických koncentrací byl téměř shodný (obrázek 1). Levetiracetam Desitin 1000 mg potahované granule v sáčku byly bioekvivalentní s potahovanými referenčními tabletami s ohledem na maximální expozici (Cmax) a celkovou expozici (AUC) Levetiracetamu: 90% interval spolehlivosti poměrů pro test k referenci byl 90 až 113%, resp. 97 až 106%. Levetiracetam Desitin 1 500 mg potahované granule v sáčku byly bioekvivalentní s potahovanými referenčními tabletami s ohledem na maximální expozici (Cmax) a celkovou expozici (AUC) Levetiracetamu: 90% interval spolehlivosti poměrů pro test k referenci byl 89 až 113%, resp. 97 až 104%. Nevyskytly se žádné relevantní rozdíly s ohledem na čas k dosažení Cmax (tmax) a biologický poločas (t½).
Tabulka 4: Průměrné hodnoty farmakokinetiky Levetiracetamu po jedné perorální dávce přípravku Levetiracetam Desitin 1000 mg a 1500 mg potahované granule v sáčku a referenčních potahovaných tablet
Jedna dávka 1000 mg Levetiracetam
Jedna dávka 1 500 mg Levetiracetam
Levetiracetam Desitin potahované granule v sáčku
Potahované referenční tablety
Levetiracetam Desitin potahované granule v sáčku
Potahované referenční tablety
Cmax
μg/ml
42,0
41,7
64,6
67,3
tmax
min
35
40
35
35
AUC(0-tz)
μg.h/ml
264,7
262,2
450,6
448,4
AUC(0-()
μg.h/ml
271,7
268,4
461,4
458,8
t½
h
6,90
6,58
6,65
6,61
Legenda: Geometrický průměr Cmax, AUC(0-tz), a AUC(0-(), aritmetický průměr t½ a medián tmax pro jednotlivé perorální dávky 1000 mg (první studie) a 1500 mg Levetiracetamu (druhá studie) při použití přípravku Levetiracetam Desitin potahované granule v sáčku a referenčních potahovaných tablet
Obrázek 1: Časový průběh geometrického průměru plazmatických koncentrací levetiracetamu po jedné perorální dávce 1000 mg a 1500 mg přípravku Levetiracetam Desitin potahované granule v sáčku a referenčních potahovaných tablet
Legenda: Časový průběh geometrického průměru plazmatických koncentrací levetiracetamu po jedné perorální dávce 1000 mg (první studie: levý panel) a 1500 mg levetiracetamu (druhá studie: pravý panel) při použití přípravku Levetiracetam Desitin potahované granule v sáčku (() a potahovaných referenčních tablet (O).
Farmakokinetický profil je lineární s nízkou variabilitou u subjektu a mezi subjekty. Při opakovaném podávání nedochází ke změně clearance. K dispozici nejsou žádné důkazy o větší variabilitě mezi pohlavími, rasami ani cirkadiánní variabilitě. Farmakokinetický profil u zdravých dobrovolníků a pacientů s epilepsií je srovnatelný.
Vzhledem k úplnému a lineárnímu vstřebávání lze plazmatické hladiny předvídat na základě perorální dávky levetiracetamu, vyjádřené v mg/kg tělesné hmotnosti. Plazmatické hladiny levetiracetamu tedy není nutno monitorovat.
Byla prokázána významná korelace mezi plazmatickou koncentrací a koncentrací ve slinách u dětí i dospělých (poměr koncentrace ve slinách/ koncentrace v plazmě se pohybují v rozmezí 1-1,7 pro tablety a 4 hodiny po podání i pro perorální roztok).
Dospělí a dospívající
Absorpce
Levetiracetam se po perorálním podání rychle vstřebává. Absolutní biologická dostupnost po perorálním podání se blíží 100%. Maximální plazmatické koncentrace (Cmax) jsou dosaženy 1,3 hodiny po podání dávky. Ustáleného stavu se dosahuje po dvou dnech při dávkovacím režimu dvakrát denně. Maximálních koncentrací (Cmax) ve výši 31 μg/ml se běžně dosahuje po jednorázové dávce 1 000 mg a 43 μg/ml po opakované dávce 1 000 mg dvakrát denně. Rozsah vstřebávání nezávisí na dávce a není ovlivněn příjmem potravy.
Distribuce
Žádné údaje o distribuci v tkáních u člověka nejsou k dispozici.
Ani levetiracetam ani jeho primární metabolit se ve významné míře nevážou na bílkoviny krevní plazmy (<10%).
Distribuční objem levetiracetamu je přibližně 0,5-0,7 l/kg, což je hodnota blízká celkovému objemu vody v organismu.
Biotranformace
Levetiracetam není v lidském organismu výrazně metabolizován. Hlavní metabolickou cestou (24% dávky) je enzymatická hydrolýza acetamidové skupiny. Izoenzymy jaterního cytochromu P450 nepodporují vznik primárního metabolitu ucb L057. Hydrolýza acetamidové skupiny byla zjištěna v řadě různých tkání včetně krvinek. Metabolit ucb L057 je farmakologicky neaktivní.
Byly zjištěny i dva méně významné metabolity. Jeden byl získán hydroxylací pyrrolidonového jádra (1,6% dávky) a druhý otevřením pyrrolidonového kruhu (0,9% dávky). Další neidentifikované složky představovaly pouze 0,6% dávky.
In vivo nebyla zjištěna žádná enantiomerová interkonverze u levetiracetamu ani u jeho primárního metabolitu.
In vitro bylo zjištěno, že levetiracetam a jeho primární metabolit neinhibují hlavní izoformy jaterního cytochromu P450 u člověka (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 1A2), aktivitu glukuronyltransferázy (UGT1A1 a UGT1A6) ani epoxidové hydroxylázy. Levetiracetam in vitro navíc neovlivňuje glukuronidaci kyseliny valproové.
V kulturách lidských hepatocytů měl levetiracetam minimální nebo žádný účinek na CYP1A2, SULT1E1 nebo UGT1A1. Levetiracetam způsoboval mírnou indukci CYP2B6 a CYP3A4. In vitro a in vivo údaje o interakci s perorálními kontraceptivy, digoxinem a warfarinem neukazují, že by in vivo docházelo k významné indukci enzymů. Proto je interakce levetiracetamu s jinými látkami nepravděpodobná.
Eliminace
Plazmatický poločas u dospělých byl 7±1 hodin a nelišil se podle dávky, způsobu podání ani při opakované aplikaci. Průměrná celková systémová clearance byla 0,96 ml/min/kg.
Hlavní cestou exkrece byla moč, kterou se vylučovalo průměrně 95% dávky (přibližně 93% dávky se vyloučilo do 48 hodin). Stolicí se vyloučilo pouze 0,3% dávky.
Kumulativní vylučování levetiracetamu močí během prvních 48 hodin dosáhla 66% dávky; v případě jeho primárního metabolitu 24% dávky.
Renální clearance levetiracetamu je 0,6 ml/min/kg, pro ucb L057 4,2 ml/min/kg, což ukazuje, že se levetiracetam vylučuje glomerulární filtrací s následnou tubulární reabsorpcí a že primární metabolit se kromě glomerulární filtrace vylučuje i aktivní tubulární sekrecí. Vylučování levetiracetamu koreluje s clearance kreatininu.
Starší pacienti
U starších pacientů je eliminační poločas prodloužený přibližně o 40% (10 až 11 hodin). To souvisí se snížením renálních funkcí u této populace (viz bod 4.2).
Porucha funkce ledvin
Zdánlivá systémová clearance levetiracetamu a jeho primárního metabolitu koreluje s clearance kreatininu. Proto se u nemocných se středně závažnou a závažnou renální poruchou doporučuje upravit udržovací denní dávku přípravku Levetiracetam Desitin podle clearance kreatininu (viz bod 4.2).
U anurických dospělých jedinců s terminálním renálním selháním byl poločas mezi dialýzami přibližně 25 hodin a během dialýzy přibližně 3,1 hodin.
Frakční vylučování levetiracetamu během typické 4hodinové dialýzy činilo 51%.
Porucha funkce jater
U jedinců s mírnou a středně závažnou poruchou funkce jater nedocházelo k žádné významné změně clearance levetiracetamu. U většiny jedinců se závažnou poruchou funkce jater byla clearance levetiracetamu snížena o více než 50% v důsledku současné poruchy funkce ledvin (viz bod 4.2).
Pediatrická populace
Děti (4 až 12 let)
Po perorálním podání jedné dávky (20 mg/kg) dětem s epilepsií (6-12 let) byl poločas levetiracetamu 6,0 hodin. Zdánlivá systémová clearance byla přibližně o 30% vyšší než u dospělých s epilepsií.
Po podání opakovaných dávek (20-60 mg/kg/den) dětem s epilepsií (4-12 let) byl levetiracetam rychle absorbován. Maximální plazmatické koncentrace bylo dosaženo 0,5 až 1,0 hodinu po podání. Bylo pozorováno lineární a dávce úměrné zvýšení maximální plazmatické koncentrace a plochy pod křivkou. Poločas eliminace byl asi 5 hodin. Zdánlivá tělesná clearance byla 1,1 ml/min/kg.
Kojenci a děti (1 měsíc - 4 roky)
Po jednorázovém podání (20 mg/kg) perorálního roztoku 100 mg/ml dětem s epilepsií (1 měsíc - 4 roky) byl levetiracetam rychle absorbován a maximální plazmatická koncentrace byla pozorována přibližně 1 hodinu po podání. Farmakokinetické výsledky ukazují, že eliminační poločas je u dětí kratší (5,3 hodiny) než u dospělých (7,2 hodiny), a že zdánlivá tělesná clearance je u dětí rychlejší (1,5 ml/min/kg) než u dospělých (0,96 ml/min/kg).
V analýze populační farmakokinetiky provedené u pacientů ve věku od 1 měsíce do 16 let korelovala tělesná hmotnost významně se zdánlivou clearance (clearance narůstala se zvýšením tělesné hmotnosti), a se zdánlivým distribučním objemem. Na oba parametry měl vliv také věk. Tento účinek byl výraznější u mladších dětí, ustupoval se zvyšujícím se věkem a kolem 4 let věku se stal zanedbatelným.
V obou analýzách populační farmakokinetiky došlo k asi 20% zvýšení zdánlivé clearance levetiracetamu, když byl levetiracetam podáván spolu s antiepileptiky, které indukují tvorbu enzymů.
(cs)
|