About: http://linked.opendata.cz/resource/sukl/spc/section/SPC155370_doc-5-1     Goto   Sponge   NotDistinct   Permalink

An Entity of Type : salt:Section, within Data Space : linked.opendata.cz associated with source document(s)

AttributesValues
rdf:type
salt:hasSectionTitle
  • 5.1 Farmakodynamické vlastnosti (cs)
salt:hasOrderNumber
  • 005.001
salt:hasText
  • Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii nemocí kostí, bisfosfonáty, ATC kód: M05BA08 Kyselina zoledronová do skupiny bisfosfonátů, které působí primárně v kostech. Je to inhibitor osteoklastické resorpce kostí. Selektivní působení bisfosfonátů v kostech spočívá v jejich vysoké afinitě k mineralizované kosti, ale přesný molekulární mechanismus účinkuvedoucího k inhibici osteoklastické aktivity zůstává stále neobjasněn. V dlouhodobých studiích na zvířatech inhibovala kyselina zoledronová kostní resorpci bez nežádoucího ovlivnění tvorby, mineralizace nebo mechanických vlastností kostí. Kromě inhibice kostní resorpce má kyselina zoledronová navíc některé protinádorové vlastnosti, které by mohly přispívat k celkové účinnosti léčby kostních metastáz. V preklinických studiích byly demonstrovány následující vlastnosti: In vivo: inhibice osteoklastické kostní resorpce, která ovlivňuje vnitřní mikroprostředí kostní dřeně a zhoršuje tak podmínky pro růst nádorových buněk, antiangiogenetický účinek, analgetický účinek. In vitro: Inhibice osteoblastické proliferace, přímý cytostatický a pro-apoptotický účinek na nádorové buňky, synergický cytostatický účinek spolu s ostatními protinádorovými léky, antiadhezivní/antiinvazivní působení. Výsledky klinických studií prevence kostních příhod u pacientů s pokročilou formou maligního onemocnění postihujícího kosti První randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie srovnávala kyselinu zoledronovou 4 mg s placebem v prevenci kostních příhod (SREs = Skeletal Related Events) u pacientů s karcinomem prostaty. Kyselina zoledronová 4 mg významně snížila počet pacientů, u kterých došlo k výskytu alespoň jedné kostní příhody (SRE), prodloužila medián času do první SRE o > 5 měsíců a snížila roční výskyt příhod na pacienta – míru onemocnění kostí. Analýzy mnohočetných příhod ukázaly 36 % snížení rizika vývoje SREs ve skupině s kyselinou zoledronovou 4 mg ve srovnání s placebem. Pacienti léčení kyselinou zoledronovou 4 mg hlásili nižší nárůst bolestivosti než ti, kteří dostávali placebo, rozdíl dosáhl významnosti v měsících 3, 9, 21 a 24. U pacientů léčených kyselinou zoledronovou 4 mg byl nižší výskyt patologických zlomenin. U pacientů s blastickými lézemi byl léčebný efekt méně zřejmý. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 2. V druhé studii, v níž byly zahrnuty solidní nádory jiné než karcinomy prsu a prostaty, snížila kyselina zoledronová 4 mg významně počet pacientů s SRE a prodloužila medián času do první kostní příhody o > 2 měsíce a snížila poměr kostní morbidity. Analýza mnohočetných příhod ukázala 30,7 % snížení rizika ve vývoji kostních příhod ve skupině léčené kyselinou zoledronovou 4 mg ve srovnání s placebem. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 3. Tabulka 2 : Výsledky účinnosti (pacienti s karcinomem prostaty a hormonální léčbou) Jakákoli SRE (+TIH) Zlomeniny* Radiační léčba kostí kyselina zoledronová 4 mg placebo kyselina zoledronová 4 mg placebo kyselina zoledronová 4 mg placebo N 214 208 214 208 214 208 Procento pacientů s SREs (%) 38 49 17 25 26 33 Hodnota p 0,028 0,052 0,119 Medián SRE (dny) 488 321 NR NR NR 640 Hodnota p 0,009 0,020 0,055 Míra postižení kostí 0,77 1,47 0,20 0,45 0,42 0,89 Hodnota p 0,005 0,023 0,060 Snížení rizika mnohočetných příhod** (%) 36 - NA NA NA NA Hodnota p 0,002 NA NA * Zahrnuje vertebrální i nevertebrální zlomeniny ** Všechny kostní příhody, celkový počet stejně jako doba do každé události během studie NR Nebylo dosaženo NA Nebylo aplikovatelné Tabulka 3: Výsledky účinnosti (solidní nádory jiné než nádory prsu a prostaty) Jakákoli SRE (+TIH) Zlomeniny* Radiační léčba kostí kyselina zoledronová 4 mg placebo kyselina zoledronová 4 mg placebo kyselina zoledronová 4 mg placebo N 257 250 257 250 257 250 Procento pacientů s SREs (%) 39 48 16 22 29 34 Hodnota p 0,039 0,064 0,173 Medián SRE (dny) 236 1551 NR NR 424 307 Hodnota p 0,009 0,020 0,079 Míra postižení kostí 0,74 2,71 0,39 0,63 1,24 1,89 Hodnota p 0,012 0,066 0,099 Snížení rizika mnohočetných příhod** (%) 30,7 - NA NA NA NA Hodnota p 0,003 NA NA * Zahrnuje vertebrální i nevertebrální zlomeniny ** Všechny kostní příhody, celkový počet stejně jako doba do každé události během studie NR Nebylo dosaženo NA Nebylo aplikovatelné V randomizované dvojitě zaslepené studii fáze III, byla srovnávána kyselina zoledronová 4 mg nebo 90 mg pamidronátu při podávání každý 3. až 4. týden pacientům s mnohočetným myelomem nebo karcinomem prsu s nejméně jednou kostní lézí. Výsledky ukázaly, že kyselina zoledronová 4 mg měla v prevenci SREs srovnatelnou účinnost jako 90 mg pamidronátu. Analýza mnohočetných příhod odhalila významné snížení rizika u pacientů léčených kyselinou zoledronovou 4 mg o 16 % ve srovnání s pacienty, kteří dostávali pamidronát. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 4. Tabulka 4 : Výsledky účinnosti (pacienti s nádorem prsu a mnohočetným myelomem) Jakákoli SRE (+TIH) Zlomeniny* Radiační léčba kostí kyselina zoledronová 4 mg Pam 90 mg kyselina zoledronová 4 mg Pam 90 mg kyselina zoledrono-vá 4 mg Pam 90 mg N 561 555 561 555 561 555 Procento pacientů s SREs (%) 48 52 37 39 19 24 Hodnota p 0,198 0,653 0,037 Medián SRE (dny) 376 356 NR 714 NR NR Hodnota p 0,151 0,672 0,026 Míra postižení kostí 1,04 1,39 0,53 0,60 0,47 0,71 Hodnota p 0,084 0,614 0,015 Snížení rizika mnohočetných příhod** (%) 16 - NA NA NA NA Hodnota p 0,030 NA NA * Zahrnuje vertebrální i nevertebrální zlomeniny ** Všechny kostní příhody, celkový počet stejně jako doba do každé události během studie NR Nebylo dosaženo NA Nebylo aplikovatelné Ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii byla kyselina zoledronová 4 mg studována u 228 pacientů s dokumentovanými kostními metastázami u karcinomu prsu, byl hodnocen účinek 4 mg kyseliny zoledronové na riziko vzniku kostních příhod (SRE) počítané jako poměr celkového počtu kostních příhod (vyjma hyperkalcemie a po zohlednění předchozích zlomenin) vůči celkovému sledovanému období. Pacienti dostávali po dobu jednoho roku každé čtyři týdny buď 4 mg kyseliny zoledronové nebo placebo. Pacienti byli rovnoměrně rozděleni do skupin léčených kyselinou zoledronovou nebo placebem. Podíl SRE (kostní příhody/osoba rok) byl 0,628 u kyseliny zoledronové a 1,096 u placeba. Poměr pacientů s nejméně jednou příhodou SRE (vyjma hyperkalcemie) byl 29,8 % ve skupině léčené kyselinou zoledronovou proti 49,6 % ve skupině s placebem (p=0,003). Medián času do zjištění první příhody SRE nebyl v rameni léčby kyselinou zoledronovou na konci studie dosažen a byl signifikantně prodloužen ve srovnání s placebem (p=0,007). Kyselina zoledronová 4 mg snížila riziko příhod SRE o 41 % dle analýz mnohočetných příhod (podíl rizika=0,59, p=0,019) ve srovnání s placebem. Za 4 týdny léčby ve skupině léčené kyselinou zoledronovou bylo v každém následujícím měření v průběhu léčby pozorováno statisticky významné zlepšení v hodnocení bolesti (použitím Brief Pain Inventory BPI) ve srovnání s placebem (obrázek 1). Hodnocení bolesti ve skupině s kyselinou zoledronovou bylo konzistentně pod úrovní počátečního stavu a bylo provázeno trendem snížení užívání analgetik. Obrázek 1: Průměrná změna oproti počátečnímu stavu (hodnocena dle BPI). Statisticky významné rozdíly jsou vyznačeny (*p<0,05) pro srovnání mezi léčbami (4 mg kyselina zoledronová vs. placebo) Výsledky klinického hodnocení léčby TIH V klinických studiích bylo u hyperkalcemie vyvolané nádorovým onemocněním (TIH) demonstrováno, že působení kyseliny zoledronové je charakterizováno poklesem hladiny kalcia v séru a vylučování kalcia močí. V studii fáze I pro vyhledávání dávky u pacientů s mírnou až středně těžkou hyperkalcemií indukovanou nádorovým onemocněním (TIH), byly testované účinné dávky v rozmezí přibližně 1,2–2,5 mg. Aby byly zhodnoceny účinky 4 mg kyseliny zoledronové proti 90 mg pamidronátu, byly výsledky dvou pilotních multicentrických studií u pacientů s TIH kombinovány v předem plánované analýze. Po dávce kyseliny zoledronové 8 mg byla rychlejší normalizace hodnot kalcia v séru pozorována již 4. den a po dávce kyseliny zoledronové 4 mg a 8 mg i 7. den. Byla pozorována následující míra odpovědí: Tabulka 5: Procento kompletních odpovědí ve dnech v kombinovaných TIH studiích Den 4 Den 7 Den 10 Kyselina zoledronová 4 mg (N=86) 45,3 % (p=0,104) 82,6 % (p=0,005)* 88,4 % (p=0,002)* Kyselina zoledronová 8 mg (N=90) 55,6 % (p=0,021)* 83,3 % (p=0,010)* 86,7 % (p=0,015)* Pamidronát 90 mg (N=99) 33,3 % 63,6 % 69,7 % *p-hodnota značí statistickou významnost proti pamidronátu. Střední doba k dosažení normokalcemie byla 4 dny. Střední doba do relapsu (znovuzvýšení albumin korigované hladiny kalcia v séru na ≥ 2,9 mmol/l) byla u pacientů léčených kyselinou zoledronovou 30 až 40 dnů proti 17 dnům u pacientů léčených pamidronátem 90 mg (p-hodnoty: 0,001 pro 4 mg a 0,007 pro 8 mg kyseliny zoledronové). Mezi dvěma dávkami kyseliny zoledronové nebyl nalezen statistický rozdíl. V klinických studiích bylo přeléčeno 69 pacientů s relapsem nebo refrakterních na počáteční léčbu (kyselina zoledronová 4 mg, 8 mg nebo pamidronát 90 mg) 8 mg kyseliny zoledronové. Poměr odpovědí byl u těchto pacientů přibližně 52 %. Pro srovnání s dávkou 4 mg kyseliny zoledronové nejsou dostupné údaje, protože tito pacienti byli přeléčeni pouze dávkou 8 mg kyseliny zoledronové. V klinických studiích, provedených u pacientů s hyperkalcemií indukovanou nádorovým onemocněním (TIH), byl celkový bezpečnostní profil mezi všemi 3 léčenými skupinami (kyselina zoledronová 4 a 8 mg a pamidronát 90 mg) podobný v typech i závažnosti. Pediatrická populace Výsledky klinické studie v léčbě těžké formy osteogenesis imperfecta u pediatrických pacientů ve věku 1 až 17 let Účinky intravenózně podávané kyseliny zoledronové v léčbě těžké formy osteogenesis imperfecta (typ I, III a IV) u pediatrických pacientů (věk 1 až 17 let) byly srovnány s intravenózně podávaným pamidronátem v jedné mezinárodní, multicentrické, randomizované, otevřené studii se 74 pacienty ve skupině s kyselinou zoledronovou a 76 pacienty ve skupině s pamidronátem. Doba léčby ve studii byla 12 měsíců, léčbě předcházelo 4-9 týdnů období screeningu, během kterých byla po dobu nejméně 2 týdnů podávána suplementace vitaminu D a kalcia. V klinické studii byli pacienti ve věku 1 až méně než 3 roky léčeni dávkou 0,025 mg/kg kyseliny zoledronové (až do maximální jednotlivé dávky 0,35 mg) každé 3 měsíce a pacienti ve věku 3-17 let byli léčeni dávkou 0,05 mg/kg kyseliny zoledronové (až do maximální jednotlivé dávky 0,83 mg) každé 3 měsíce. Studie byla prodloužena za účelem vyhodnocení dlouhodobé celkové a renální bezpečnosti podávání kyseliny zoledronové jednou nebo dvakrát ročně v průběhu 12 měsíců prodloužené léčby u dětí, které dokončily 1 rok léčby kyselinou zoledronovou nebo pamidronátem v základní studii. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo sledování procentuální změny původního stavu kostní denzity bederní páteře (BMD) a po 12 měsících léčby. Očekávané účinky léčby na BMD byly podobné, ale design studie nebyl dostatečně robustní k průkazu non-inferiority kyseliny zoledronové. Především nedošlo k jasnému prokázání účinnosti na výskyt zlomenin nebo bolesti. Nežádoucí účinky zlomenin dlouhých kostí dolních končetin byly hlášené u přibližně 24 % (femur) a 14 % (tibie) pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta léčených kyselinou zoledronovou oproti 12 % a 5 % pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta léčených pamidronátem, bez ohledu na typ poruchy a kauzalitu, ale souhrnný výskyt zlomenin u pacientů léčených kyselinou zoledronovou a pamidronátem byl srovnatelný: 43 % (32/74) oproti 41 % (31/76). Vyhodnocení rizika zlomenin je ztíženo tím, že zlomeniny jsou častým jevem u pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta jako součást průběhu onemocnění. Nežádoucí účinky sledované u této populace byly podobné účinkům dříve zjištěným u dospělých pacientů s pokročilými malignitami ovlivňujícími kosti (viz bod 4.8). Nežádoucí účinky řazené podle četností jsou uvedené v Tabulce 6. Je použita následující konvenční klasifikace: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Tabulka 6: Nežádoucí účinky sledované u pediatrických pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta1 Poruchy nervového systému Časté: Bolesti hlavy Srdeční poruchy Časté: Tachykardie Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté: Nazofaryngitida Gastrointestinální poruchy Velmi časté: Zvracení, nauzea Časté: Bolesti žaludku Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté: Bolestivost končetin, artralgie, bolesti svalů a kostí Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté: Pyrexie, únava Časté: Reakce akutní fáze, bolest Vyšetření Velmi časté Hypokalcemie Časté: Hypofosfatemie 1 Nežádoucí účinky s četností < 5 % byly zhodnoceny z medicínského hlediska a bylo prokázáno, že tyto případy odpovídají stanovenému bezpečnostnímu profilu kyseliny zoledronové (viz bod 4.8). U pediatrických pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta se zdá být použití kyseliny zoledronové v porovnání s pamidronátem spojené s výraznějším rizikem reakce akutní fáze, hypokalcemie a neobjasněné tachykardie, ale tento rozdíl se snižuje po následných infuzích. Evropská léková agentura rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím kyselinou zoledronovou u všech podskupin pediatrické populace při léčbě hyperkalcemie vyvolané nádorovým onemocněním a prevenci kostních příhod u pacientů s pokročilou formou nádorového onemocnění postihujícího kosti (informace o použití u dětí viz bod 4.2). (cs)
salt:hasParagraph
is salt:hasSection of
is salt:hasSubSection of
Faceted Search & Find service v1.16.118 as of Jun 21 2024


Alternative Linked Data Documents: ODE     Content Formats:   [cxml] [csv]     RDF   [text] [turtle] [ld+json] [rdf+json] [rdf+xml]     ODATA   [atom+xml] [odata+json]     Microdata   [microdata+json] [html]    About   
This material is Open Knowledge   W3C Semantic Web Technology [RDF Data] Valid XHTML + RDFa
OpenLink Virtuoso version 07.20.3240 as of Jun 21 2024, on Linux (x86_64-pc-linux-gnu), Single-Server Edition (126 GB total memory, 108 GB memory in use)
Data on this page belongs to its respective rights holders.
Virtuoso Faceted Browser Copyright © 2009-2024 OpenLink Software