| salt:hasText
| - Mezi peletami dipyridamolu s dlouhodobým uvolňováním a kyselinou acetylsalicylovou neexistují žádné zvláštní farmakokinetické interakce. Proto je farmakokinetika přípravku Orisantin dána farmakokinetikou jeho jednotlivých složek.
Dipyridamol
(Většina farmakokinetických údajů se vztahuje na zdravé dobrovolníky.)
U dipyridamolu existuje linearita pro všechny dávky užívané v terapii.
Pro dlouhodobou léčbu dipyridamolem ve formě tobolek s řízeným uvolňováním byly vyvinuty pelety. Rozpustnost dipyridamolu závislá na pH, která brání jeho rozpouštění v dolní části trávicího systému (kde musí přípravky s prodlouženým uvolňováním stále uvolňovat léčivou látku), byla překonána kombinací s kyselinou vinnou. Dlouhodobé uvolňování je umožněno difuzní membránou, kterou jsou pelety potaženy.
Různé kinetické studie v rovnovážném stavu ukázaly, že všechny farmakokinetické parametry, které jsou vhodné k popisu farmakokinetických vlastností přípravků s řízeným uvolňováním, jsou buď rovnocenné nebo poněkud lepší u tobolek dipyridamolu s řízeným uvolňováním při podávání 2x denně oproti tabletám dipyridamolu podávaným 3 - 4x denně. Biologická dostupnost je mírně vyšší, maximální koncentrace jsou podobné, minimální koncentrace jsou značně vyšší a fluktuace mezi maximální a minimální hladinou se snižují.
Absorpce
Absolutní biologická dostupnost je okolo 70%. Vzhledem k tomu, že efekt prvního průchodu játry odstraňuje přibližně 1/3 podané dávky, lze předpokládat téměř úplnou absorpci dipyridamolu tvrdé tobolky s řízeným uvolňováním s kombinací dipyridamol/kyselina acetylsalicylová.
Maximálních plazmatických koncentrací dipyridamolu při celkové denní dávce 400 mg přípravku Orisantin (podávaného v dávce 200 mg dipyridamolu 2x denně) je dosaženo za 2 - 3 hodiny po podání. Na farmakokinetiku dipyridamolu obsaženého v přípravku Orisantin, tvrdé tobolky s řízeným uvolňováním, nemá žádný významný vliv přijímaná potrava.
Distribuce
Díky své vysoké lipofilitě, log P = 3,92 (n-oktanol/0,1 mol NaOH) je dipyridamol distribuován do mnoha orgánů.
U zvířat je dipyridamol distribuován přednostně do jater, poté do plic, ledvin, sleziny a srdce. Ačkoli přednostní distribuce dipyridamolu nebyla u člověka prokázána, jeho vysoká koncentrace v lidských játrech, ledvinách a srdci byla po perorálním podání rozsáhle hlášena.
Distribuční prostor centrálního kompartmentu (Vc) je okolo 5 l (podobný objemu plazmy). Distribuční prostor za rovnovážného stavu je okolo 100 l, což vypovídá o distribuci do různých kompartmentů.
Lék nepřestupuje významně přes hematoencefalickou bariéru.
Dipyridamol se váže na plazmatické proteiny z 97 - 99%, primárně je vázán na alfa-1-kyselý glykoprotein a albumin.
Vzhledem k přítomnosti aktivního transportéru léku BCPR v lidské placentě, může být dipyridamol transportován k plodu.
Metabolismus
Metabolismus dipyridamolu probíhá v játrech. Dipyridamol je metabolizován zejména konjugací s kyselinou glukuronovou, hlavně za vzniku monoglukuronidu a malého množství diglukuronidu. V plazmě je z celkového množství přítomno okolo 80% ve formě mateřské sloučeniny, 20% ve formě monoglukuronidu. Farmakodynamická aktivita dipyridamolglukuronidů je podstatně nižší než dipyridamolu.
Vylučování
Dominantní poločas při perorálním podání je okolo 40 minut, podobně jako při intravenózním podání.
Renální vylučování mateřské sloučeniny je zanedbatelné (< 0,5%). Vylučování glukuronidových metabolitů močí je nízké (5%), metabolity jsou většinou (okolo 95%) s určitým náznakem enterohepatální recirkulace vylučovány žlučí do stolice.
Celková clearance je přibližně 250 ml/min a průměrný rezidentní čas (MRT = mean residence time) je okolo 11 hodin (vyplývající ze skutečného MRT kolem 6,4 hodiny a průměrného času absorpce 4,6 hodiny).
Podobně jako při intravenózním podání je prodloužený terminální eliminační poločas pozorován okolo 13 hodin.
Tato terminální eliminační fáze má relativně malý význam, vzhledem k tomu, že reprezentuje malou část celkové plochy pod křivkou (AUC), o čemž svědčí skutečnost, že rovnovážného stavu je dosaženo při podávání tobolek s řízeným uvolňováním v režimu dvakrát denně po dobu dvou dní. Při opakovaném podávání nedochází k žádné významné kumulaci léku.
Kinetika u starších pacientů
Plazmatické koncentrace dipyridamolu (stanovené jako AUC) u starších pacientů (> 65 let) byly přibližně o 50% vyšší při podávání tablet dipyridamolu a přibližně o 30% vyšší při podávání tobolek s řízeným uvolňováním kombinace dipyridamol/kyselina acetylsalicylová oproti pacientům mladším (< 55 let). Rozdíl u pelet s řízeným uvolňováním je dán především sníženou clearancí, absorpce je obdobná.
Ve studii ESPS-2 byly při podávání dipyridamolu ve formě tobolek s řízeným uvolňováním starším pacientům pozorovány obdobné vzestupy plazmatických koncentrací stejně jako při podávání kombinace dipyridamol/kyselina acetylsalicylová, tobolky s řízeným uvolňováním.
Kinetika u pacientů s renálním postižením
Vzhledem k tomu, že renální vylučování je velmi nízké (5%), nelze v případech renální insuficience očekávat nějaké změny farmakokinetiky. Ve studii ESPS-2 u pacientů s clearancí kreatininu v rozmezí 15 ml/min až více než 100 ml/min nebyly pozorovány žádné změny farmakokinetiky dipyridamolu nebo jeho glukuronidového metabolitu, pokud byly údaje upraveny pro rozdílný věk.
Kinetika u pacientů s jaterním postižením
Pacienti s jaterní insuficiencí nevykazují žádnou změnu plazmatických koncentrací dipyridamolu, ale dochází u nich k nárůstu (farmakologicky málo aktivních) glukuronidů. Proto je navrhováno podávat dipyridamol bez omezení, pokud se neobjeví klinické známky jaterního selhání.
Kyselina acetylsalicylová
Absorpce
Po perorálním podání je kyselina acetylsalicylová rychle a úplně absorbována žaludkem a střevy. Přibližně 30% dávky kyseliny acetylsalicylové je presystematicky hydrolyzováno na salicylovou kyselinu. Maximálních plazmatických koncentrací je při denní dávce 50 mg kyseliny acetylsalicylové z kombinace dipyridamol/kyselina acetylsalicylová (podáváno jako 25 mg 2x denně) dosaženo po 30 minutách po každé dávce a vrcholové plazmatické koncentrace za rovnovážného stavu dosáhly přibližně 360 ng/ml pro kyselinu acetylsalicylovou. Maximálních plazmatických koncentrací kyseliny salicylové je dosahováno po 60 - 90 minutách a v množství přibližně až 1 100 ng/ml. Na farmakokinetiku kyseliny acetylsalicylové obsažené v přípravku Orisantin, tobolky s řízeným uvolňováním, nemá žádný významný vliv přijímaná potrava.
Distribuce
Kyselina acetylsalicylová se rychle metabolizuje na salicylát, ale během prvních 20 minut po perorálním podání představuje převládající formu léku v plazmě.
Plazmatické koncentrace kyseliny acetylsalicylové klesají rychle s poločasem přibližně 15 minut. Její hlavní metabolit, kyselina salicylová, je vysoce vázána na plazmatické proteiny, a tato vazba je závislá na koncentraci (je nelineární). V nízkých koncentracích (< 100 μg/ml) je přibližně 90% kyseliny salicylové vázáno na albumin. Salicyláty jsou široce distribuovány do všech tkání a tělesných tekutin, včetně centrální nervové soustavy, mateřského mléka a tkání plodu.
Metabolizmus
Kyselina acetylsalicylová je rychle metabolizována nespecifickými esterázami na kyselinu salicylovou. Kyselina salicylová je metabolizována na salicylurovou kyselinu, salicylový fenolglukuronid, salicylový acylglukuronid, a v menší míře na kyselinu gentisovou a gentisurovou. Tvorba hlavních metabolitů, salicylurové kyseliny a salicylového fenolglukuronidu, je snadno saturovatelná a sleduje kinetiku podle Michaelise-Mentena; ostatní metabolické dráhy jsou procesy prvního řádu.
Vylučování
Kyselina acetylsalicylová má v plazmě poločas eliminace 15 - 20 minut; hlavní metabolit, kyselina salicylová, má poločas vylučování 2 - 3 hodiny při nízkých dávkách (například 325 mg), který může vystoupat až na 30 hodin při dávkách vyšších z důvodu nelineárního metabolismu a vazby na plazmatické proteiny.
Více než 90% kyseliny acetylsalicylové se vylučuje ledvinami ve formě metabolitů. Zlomek kyseliny salicylové vylučované do moči v nezměněné formě stoupá se stoupající dávkou a renální clearance celkového salicylátu se zvyšuje také se stoupajícím pH moči.
Kinetika u pacientů s poruchou funkce ledvin
Porucha funkce ledvin: podávání kyseliny acetylsalicylové u pacientů se závažným selháním funkce ledvin je třeba se vyvarovat (při glomerulární filtraci nižší než 10 ml/min). Bylo hlášeno zvýšení celkové plazmatické koncentrace a nevázané frakce kyseliny salicylové.
Kinetika u pacientů s poruchou funkce jater
Porucha funkce jater: podávání kyseliny acetylsalicylové u pacientů se závažným selháním funkce jater je třeba se vyvarovat. Bylo hlášeno zvýšení nevázané frakce kyseliny salicylové.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)