| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: jiná cytostatika. ATC kód: L01XX19 Experimentální údaje
Irinotekan je semisyntetický derivát camptothecinu. Jde o protinádorovou látku, která působí jako specifický inhibitor DNA topoizomerázy I. Je metabolizován karboxylesterázou ve většině tkání na SN-38, o němž bylo zjištěno, že je účinnější než irinotekan v purifikované topoizomeráze I a má výraznější cytotoxický účinek než irinotekan proti různým myším a lidským nádorovým buněčným liniím. Inhibice DNA topoisomerázy I irinotekanem nebo SN-38 indukuje léze jednořetězcové DNA, které blokují DNA replikační vidlici a jsou zodpovědné za cytotoxicitu. Bylo zjištěno, že tato cytotoxická aktivita je nezávislá na čase a že je specifická pro S fázi.
In vitro nebylo zjištěno, že by irinotekan a SN-38 byly významně rozpoznávány P- glykoproteinem MDR a vykazují cytotoxické aktivity proti buněčným liniím rezistentním na doxorubicin a vinblastin.
Irinotekan má dále širokou protinádorovou účinnost in vivo proti myším nádorovým modelům (duktální adenokarcinom pankreatu P03, adenokarcinom prsu MA16/C, adenokarcinom tlustého střeva C38 a C51) a proti lidským xenoimplantátům (adenokarcinom tlustého střeva Co-4, adenokarcinom prsu Mx-1, adenokarcinomy žaludku ST-15 a SC-16). Irinotekan je také účinný proti nádorům exprimujícím P-glykoprotein MDR (vincristin a doxorubicin rezistentní P388 leukemie).
Vedle protinádorové aktivity irinotekanu je nejvýznamnější farmakologický účinek irinotekanu inhibice acetylcholinesterázy.
Klinické údaje.
kombinované terapii první volby metastazujícího kolorektálního karcinomu
kombinované terapii s folinovou kyselinou a 5-fluorouracilem
Klinická studie fáze III byla provedena na 385 dosud neléčených pacientech s mestastazujícím kolorektálním karcinomem, léčených buď ve dvoutýdenním režimu (viz bod 4.2) nebo v týdenním režimu. Ve dvoutýdenním léčebném režimu byl 1. den podáván irinotekan v dávce 180 mg/m2 každé 2 týdny a poté následovala infuze kyseliny folinové (intravenózní infuze 200 mg/m2 po dobu 2 hodin) a 5-fluorouracilu (intravenózní bolus 400 mg/m2 následovaný intravenózní infuzí 600 mg/m2 po dobu 22 hodin). 2. den byla podána stejná dávka kyseliny folinové a 5-fluorouracil ve stejné schématu. V týdenním léčebném režimu byl podáván irinotekan v dávce 80 mg/m2 a následně infuze kyseliny folinové (500 mg/m2 fermou 2 hodinové intravenózní infuze) a pak 5-fluorouracilem (2300 mg/m2 podáno jako 24 hodinová intravenózní infuze) po dobu 6 týdnů.
Ve studii kombinované terapie s 2 režimy popsanými výše byla účinnost přípravku irinotekan hodnocena u 198 léčených pacientů:
Kombinované režimy
(n=198)
Týdenní schéma
(n=50)
2týdenní schéma
(n=148)
Irinotekan
+5FU/FA
5FU/FA
Irinotekan
+5FU/FA
5FU/FA
Irinotekan
+5FU/FA
5FU/FA
Procento odpovědí (%)
40,8*
23,1*
51,2*
28,6*
37,5*
21,6*
p hodnota
p<0,001
p=0,045
p=0,005
Medián doby do progrese (měsíce)
6,7
4,4
7,2
6,5
6,5
3,7
p hodnota
p<0,001
NS
p=0,001
Medián doby trvání odpovědi (měsíce)
9,3
8,8
8,9
6,7
9,3
9,5
p hodnota
NS
p=0.043
NS
Medián doby trvání odpovědi a stabilizace (měsíce)
8,6
6,2
8,3
6,7
8,5
5,6
p hodnota
p<0,001
NS
p=0,003
Medián doby do selhání léčby (měsíce)
5,3
3,8
5,4
5,0
5,1
3,0
p hodnota
p=0,0014
NS
p<0,001
Medián doby přežití (měsíce)
16,8
14,0
19,2
14,1
15,6
13,0
p hodnota
p=0,028
NS
p=0,041
5FU : 5-fluorouracil
FA : kyselina folinová
NS : nevýznamné
*: dle protokolu populační analýzy
U týdenního režimu byl pozorován těžký průjem u 44,4 % pacientů léčených irinotekanem v kombinaci s 5FU/FA oproti 25,6 % pacientů léčených samotnou kombinací 5FU/FA. Incidence těžké neutropenie (počet neutrophilů <0,5 x 109/l, např. <500 buněk/mm3) byla 5,8 % u pacientů léčených irinotekanem v kombinaci s 5FU/FA a 2,4 % u pacientů léčených samotným 5FU/FA.
Dále pak, medián doby do trvalého zhoršení celkového stavu byl významně vyšší u skupiny pacientů léčených irinotekanem než u skupiny léčené samostatnou kombinací 5FU/FA (p=0,046).
Kvalita života byla hodnocena v této studii fáze III pomocí dotazníku EORTC QLQ-C30. Čas do trvalého zhoršení byla delší ve skupině s irinotekanem. Zhodnocení poměru celkový zdravotní stav/kvalita života bylo trochu lepší u skupiny s irinotekanem, i když nebyl významný a ukazoval, že účinnost irinotecknu v kombinaci je efektivní, aniž by ovlivňovala kvalitu života.
V kombinované terapii s bevacizumabem
Dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná klinická studie fáze III hodnotila bevacizumab v kombinaci s irinotekanem/5FU/FA jako léčbu první linie u pacientů s metastázujícím karcinomem tlustého střeva nebo rekta (studie AVF2107g). Přidání bevacizumabu ke kombinaci irinotekanu/5FU/FA vedlo ke statisticky signifikantnímu zvýšení celkové doby přežití.Klinický přínos, měřený jako celkové přežití byl viditelný u všech předem vybraných podskupin pacientů, včetně pacientů definovaných podle věku, pohlaví, stavu tělesné výkonnosti, lokalizace primárního nádoru, počtu postižených orgánů a trvání metastátického onemocnění. Více informací je také uvedeno v Souhrnu údajů o přípravku pro bevacizumab. . Výsledky Studie AVF2107g jsou shrnuty v tabulce níže.
AVF2107g
Rameno 1
Irinotecan/5FU/FA/placebo
Rameno 2
Irinotecan/5FU/FA/Avastina
Počet pacientů
411
402
Celkové doba p ř ežití
Medián času (měsíce)
15,6
20,3
95% interval spolehlivosti
14,29-16,99
18,46-24,18
Procento rizikab
0,660
p-hodnota
0,00004
Doba p ř ežití bez progrese
Medián času
6,2
10,6
Procento rizika
0,54
p-hodnota
<0,0001
Míra celkové odpov ě di
procenta (%)
34,8
44,8
95%CI
30,2-39,6
39,9-49,8
p-hodnota
0,0036
Trvání odpov ě di
Medián času
7,1
10,4
25-75 percentil (měsíce)
4,7-11,8
6,7-15,0
a 5 mg/kg každé 2 týdny
b relativní ke kontrolnímu rameni
V kombinované terapii s cetuximabem:
EMR 62 202 - 013: Tato randomizovaná studie u pacientů s metastáztázujícím kolorektálním karcinomem , u kterých metastazující choroba dosud nebyla léčena, porovnávala kombinaci cetuximabu a irinotekanu plus infuze 5-fluorouracilu/kyseliny folinové (5-FU/FA) (599 pacientů) se stejnou chemoterapií bez cetuximabu (599 pacientů). Podíl pacientů s tumorem vykazujícím gen KRAS divokého typu na celkové populaci pacientů s hodnotitelným stavem genu KRAS byl 64%.Údaje o účinnosti v této studii jsou shrnuty v tabulce níže:
Celková populace
KRAS divoký-typ populace
Prom ě nná/statistika
Cetuximabplus FOLFIRI
(=599)
FOLFIRI(N=599)
Cetuximabplus FOLFIRI (=599)
FOLFIRI(N=176)
ORR
%(95%CI)
46,9(42,9, 51,0)
38,7(34,8, 42,8)
59,3(51,6, 66,7)
43,2(35,8, 50,9)
p-hodnota
0,0038
0,0025
PFS
Poměr rizik (95%CI)
0,85(0,726, 0998)
0,68(0,501, 0.934)
p-hodnota
0,0479
0,0167
CI = interval spolehlivosti,FOLFIRI= Irinotkan plus infuze 5FU/FA, ORR=objektivní rychlost odpovědi
(pacienti s kompletní odpovědí nebo částečnou odpovědí), PFS = progresivní-volná doba přežití
V kombinované terapii s kapecitabinem
Data z randomizované, kontrolované studie fáze III (CAIRO) podporují použití kapecitabinu v zahajovací dávce 1000 mg/m2 po dobu 2 týdnů každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem jako léčbu v první linii u pacientů s metastázujícím kolorektálním karcinomem. Bylo randomizováno 820 pacientů, kteří dostávali buď sekvenční léčbu (n=410) nebo kombinovanou léčbu (n=410). Sekvenční léčba sestávala z léčby kapecitabinem v první linii (1250 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dní), irinotekanem v druhé linii (350 mg/m2 1. den) a kombinací
kapecitabinu (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dní) s oxaliplatinou (130 mg/m2 1. den) ve třetí linii. Kombinovaná léčba sestávala z léčby kapecitabinem v první linii (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dní) kombinovaným s irinotekanem (250 mg /m2 1. den) (XELIRI) a kapecitabinem (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dní) a oxaliplatinou (130 mg/m2 1. den) v druhé linii. Všechny léčebné cykly byly podány v intervalech 3 týdnů. Při léčbě v první linii byl medián doby přežití bez progrese u populace podle léčebného záměru (intent-to-treat population) 5,8 měsíce (95% interval spolehlivosti, 5,1 až 6,2 měsíce) u kapecitabinu v monoterapii a 7,8 měsíce (95% interval spolehlivosti, 7,0 až 8,3 měsíce) u XELIRI (p=0,0002).
Data z předběžné analýzy multicentrické, randomizované, kontrolované studie fáze II (AIO KRK 0604) podporují použití kapecitabinu v zahajovací dávce 800 mg/m2 po dobu 2 týdnů každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem a bevacizumabem v léčbě v první linii u pacientů s metastázujícím kolorektálním karcinomem. Do skupiny léčené kapecitabinem v kombinaci s irinotekanem (XELIRI) a bevacizumabem bylo randomizováno 115 pacientů: kapecitabin (800 mg/m2dvakrát denně po dobu 2 týdnů, následuje 7 dní bez léčby), irinotekan (200 mg/m2 ve
formě 30minutové infuze 1. den každé 3 týdny) a bevacizumab (7,5 mg/kg ve formě 30-90minutové infuze 1. den každé 3 týdny); celkem 118 pacientů bylo randomizováno do skupiny léčené kapecitabinem v kombinaci s oxaliplatinou a bevacizumabem: kapecitabin (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 2 týdnů, následuje 7 dní bez léčby), oxaliplatina (130 mg/m2 ve formě 2hodinové infuze 1. den každé 3 týdny) a bevacizumab (7,5 mg/kg ve formě 30-90minutové infuze 1. den každé 3 týdny). Přežití bez progrese 6 měsíců po léčbě bylo u populace podle léčebného záměru (intent-to-treat population) 80 % (XELIRI plus bevacizumab) versus 74 % (XELOX plus bevacizumab). Celková míra odpovědi (úplná odpověď plus částečná odpověď) byla 45 % (XELOX plus bevacizumab) versus 47 % (XELIRI plus bevacizumab).
V monoterapii p ř i lé č b ě metastázujícího kolorektálního karcinomu ve druhé linii
Do klinických studií fáze II/III bylo zařazeno více než 980 pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem v třítýdenním dávkovacím režimu, u kterých selhala předchozí terapie s 5-fluorouracilem. Účinnost irinotekanu byla hodnocena na 765 pacientech s dokumentovanou progresí na 5-FU při zařazení do studie.
Fáze III
Irinotekan versus podpůrná léčba
Irinotekan versus 5-FU
Irinitekan n=183
Podpůrná léčba n=90
p-hodnota
Irinotekan n=127
5-FU n= 129
p-hodnota
Přežití bez progrese 6 měsíců (%)
NA
NA
33,5*
26,7
p=0,03
Přežití po 12
36,2*
13,8
p=0,0001
44,8*
32,4
p=0,035
měsících (%)
Medián přežití
9,2�
6,5
p=0,0001
10,8*
8,5
p=0,0351
NA :neuplatňuje se *Statisticky signifikantní rozdíly
Ve studiích fáze II provedených u 455 pacientů ve třítýdenním dávkovacím režimu, bylo přežití bez progrese 6 měsíců po léčbě 30% a medián přežití byl 9 měsíců . Medián doby do progrese byl 18 měsíců.
Navíc, byly provedeny nekomparativní studie fáze II zahrnující 304 pacientů léčených týdenním dávkovacím režimu v dávce 125 mg/m2 podávané intravenózní infuzí po dobu 90 minut 4 po sobě jdoucí týdny ,následované dvoutýdenní přestávkou v léčbě.V těchto studiích byl medián doby do progrese 17 týdnů a medián doby přežití byl 10 měsíců. Podobný bezpečnostní profil byl pozorován u týdenního dávkovacího schematu u 193 pacientů při počáteční dávce 125 mg/m2 , ve srovnání s třítýdenním dávkovacím schématem. Medián doby do nástupu první tekuté stolice byl 11 dní.
V kombinaci s cetuximabem po selhání cytotoxické terapie zahrnující irinotekan
Účinnost kombinace cetuximabu s irinotekanem byla sledována ve dvou klinických studiích. Kombinovanou léčbu užívalo celkem 356 pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem exprimujícím receptor pro epidermální růstový faktor ( EGFR), u nichž v nedavné době selhala cytotoxická terapie zahrnující iritotekan a kteří měli stav tělesné výkonnosti podle Karnofskyho 60, nicméně většina z nich měla tělesné výkonnosti podle Karnofskyho >80.
EMR 62 202-07: v této randomizované studii byla porovnána kombinace cetuximabu a irinotekanu (218 pacientů) s monoterapií cetuximabu (111 pacientů).
IMCL CP02-9923: tato otevřená jednoramenná studie hodnotila kombinovanou léčbu u 138 pacientů.
V tabulce uvedené dále jsou shrnuty údaje o účinnosti těchto studií:
Studie
N
ORR
DCR
PFS (měsíce)
OS (měsíce)
n(%)
95%CI
n(%)
95%CI
Medián
95%CI
Medián
95%CI
Cetuximab + irinotekan
EMR 62- 202-007
218
50(22,9)
17,5 až 29,1
121
(55,5)
48,6,62,2
4,1
2,8 až 4,3
8,6
7,6 až 9,6
IMCL CP02- 9923
138
21(15,2)
9,7
až22,3
84(60,9)
52,2,69,1
2,9
2,6 až 4,1
8,4
7,2 až 10,3
Cetuximab
EMR 62 202007
111
12(10,8)
5,7,18, 1
36(32,4)
23,9,42,0
1,5
1,4, 2,0
6,9
5,6, 9,1
CI =interval spolehlivosti, DCR=míra kontroly choroby (pacienti s úplnou odpovědí, částečnou odpovědí nebo stabilizovaná choroba po dobu nejméně 6 týdnů), ORR= míra objektivní odpovědi na léčbu( pacienti s úplnou odpovědí nebo částečnou odpovědí), , OS= Celková doba přežití , PFS= doba přežití bez progrese choroby
Účinnost kombinace cetuximabu s irinotekanem byla lepší než účinnost monoterapie cetuximabem z hlediska míry objektivní odpovědi (ORR), míry kontroly choroby (DCR), a doby přežití bez progrese choroby (PFC).V randomizované studii nebyl prokázán žádny efekt na celkovou dobu přežití (procenta rizika 0,91, p=0,48).
Farmakokinetická/farmakodynamická data
Intenzita hlavních toxických účinků, které se objevují u irinotekanu (např. leukoneutropenie a průjem) souvisí s expozicí (AUC) výchozímu léku a metabolitu SN-38. Významné vztahy byly pozorovány mezi hematologickou toxicitou (snížení počtu bílých krvinek a neutrofilů v nejnižších hodnotách) nebo intenzitou průjmu a hodnotami AUC irinotekanu a metabolitu SN- 38 v monoterapii.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)