| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: Inhibitory enzymu, ATC kód: L02B G03
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Anastrozol je účinný a vysoce selektivní nesteroidní inhibitor aromatázy. U postmenopauzálních žen je estradiol produkován hlavně přeměnou androstenedionu na estron pomocí aromatázového enzymového komplexu v periferních tkáních. Estron je následně přeměněn na estradiol. Bylo zjištěno, že snížení hladin cirkulujícího estradiolu vyvolává u žen s karcinomem prsu příznivý účinek. U postmenopauzálních žen vyvolala denní dávka 1 mg anastrozolu supresi estradiolu větší než 80 % při použití vysoce citlivých metod analýzy.
Anastrozol nemá žádné progestagenní, androgenní nebo estrogenní účinky.
Denní dávky anastrozolu do 10 mg nemají žádný vliv na sekreci kortizolu nebo aldosteronu měřenou před a po standartním zátěžovém testu s adrenokortikotropním hormonem ACTH. Proto není třeba suplementace kortikoidy.
Klinická účinnost a bezpečnost
Pokročilý karcinom prsu
První linie léčby u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu
Byly provedeny dvě dvojitě slepé kontrolované klinické studie s podobným uspořádáním (studie
1033IL/0030 a studie 1033IL/0027), které hodnotily účinnost anastrozolu ve srovnání s tamoxifenem v první linii léčby u postmenopauzálních žen s hormonálně pozitivními receptory nebo s neznámým stavem receptorů u lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu. Celkem bylo randomizováno 1021 pacientek, kterým byl podáván anastrozol 1 mg jednou denně nebo tamoxifen 20 mg jednou denně. Primárním cílovým parametrem v obou studiích byla doba do progrese nádoru, objektivní míra odpovědi nádoru a bezpečnost.
S ohledem na primární cílové parametry studie 1033IL/0030 prokázala, že anastrozol je statisticky významně lepší než tamoxifen v parametru doba do progrese nádoru (poměr rizik (HR) 1,42; 95% interval spolehlivosti (CI) [1,11; 1,82], střední čas do progrese 11,1 a 5,6 měsíce pro anastrozol, resp. tamoxifen, p=0,006; objektivní míra odpovědi nádoru byla podobná pro anastrozol i tamoxifen. Studie 1033IL/0027 prokázala, že anastrozol i tamoxifen mají podobnou objektivní míru odpovědi nádoru a dobu do progrese nádoru. Výsledky sekundárních cílových parametrů byly ve shodě s výsledky primárních cílových parametrů. V léčebných skupinách obou studií bylo velmi málo úmrtí, takže nelze určit rozdíly v celkovém přežití.
Druhá linie léčby u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu
Anastrozol byl studován ve dvou kontrolovaných klinických studiích (studie 0004 a studie 0005) u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu, u kterých došlo k progresi onemocnění po podávání tamoxifenu pro pokročilý nebo časný karcinom prsu. Celkem bylo randomizováno 764 pacientek, které užívaly buďto 1 mg nebo 10 mg anastrozol jednou denně nebo megestrol acetát 40 mg čtyřikrát denně. Primárními cílovými parametry účinnosti byly doba do progrese a objektivní míra odpovědi. Vypočítávány byly též míra prolongované stabilizované nemoci (více než 24 týdnů), míra progrese a celkové přežití. V obou studiích nebyl zjištěn významný rozdíl mezi lečebnými skupinami v žádném z parametrů účinnosti.
Adjuvantní léčba časného invazivního karcinomu prsu u pacientek s pozitivními hormonálními
receptory
Ve velké studii fáze III bylo 9366 postmenopauzálních žen s operabilním karcinomem prsu léčeno 5 let (viz níže). Výsledky ukázaly, že anastrozol je statisticky lepší než tamoxifen, pokud jde o přežití bez příznaků nemoci. Největší přínos v tomto parametru byl v prospěch anastrozolu oproti tamoxifenu u prospektivě definované populace dependentních pacientek s hormonálně pozitivními receptory.
Pacientky ve studii ATAC nebyly sledovány po tak dostatečně dlouhou dobu po pětileté léčbě, v průměru 68 měsíců, aby bylo možné porovnat dlouhodobé účinky anastrozolu a tamoxifenu po skončení léčby.
Tabulka 3 Souhrn cílových parametrů studie ATAC: 5letá analýza léčby
Souhrn koncových bodů ATAC: Analýza po dokončení pětileté léčby
Cílové paramentry účinnosti
Počet případů (četnost)
ITT
populace
Hormonálně dependentní nádory
Anastrozol
(N=3125)
Tamoxifen
(N=3116)
Anastrozol
(N=2618)
Tamoxifen
(N=2598)
Přežití bez příznaků nemoci a
575 (18,4)
651 (20,9)
424 (16,2)
497 (19,1)
Poměr rizik (PR)
0,87
0,83
Dvoustranný 95% CI (interval spolehlivosti)
0,78 až 0,97
0,73 až 0,94
Hodnota p
0,0127
0,0049
Přežití bez vzdálených příznaků nemoci b
500 (16,0)
530 (17,0)
370 (14,1)
394 (15,2)
Poměr rizik (PR)
0,94
0,93
Dvoustranný 95% CI (interval spolehlivosti)
0,83 až 1,06
0,80 až 1,07
Hodnota p
0,2850
0,2838
Doba do progrese c
402 (12,9)
498 (16,0)
282 (10,8)
370 (14,2)
Poměr rizik (PR)
0,79
0,74
Dvoustranný 95% CI (interval spolehlivosti)
0,70 až 0,90
0,64 až 0,87
Hodnota p
0,0005
0,0002
Doba do vzdáleného relapsu d
324 (10,4)
375 (12,0)
226 (8,6)
265 (10,2)
Poměr rizik (PR)
0,86
0,84
Dvoustranný 95% CI (interval spolehlivosti)
0,74 až 0,99
0,70 až 1,00
Hodnota p
0,0427
0,0559
Kontralaterální primární karcinom prsu
35 (1,1)
59 (1,9)
26 (1,0)
54 (2,1)
Poměr pravděpodobnosti
0,59
0,47
Dvoustranný 95% CI (interval spolehlivosti)
0,39 až 0,89
0,30 až 0,76
Hodnota p
0,0131
0,0018
Celkové přežití e
411 (13,2)
420 (13,5)
296 (11,3)
301 (11,6)
Poměr rizik (PR)
0,97
0.97
Dvoustranný 95% CI (interval spolehlivosti)
0,85 až 1,12
0,83 až 1,14
Hodnota p
0,7142
0,7339
a Přežití bez příznaků nemoci zahrnuje všechny případy recidivy a je definováno jako první opakovaný lokoregionální výskyt, kontralaterální nový karcinom prsu, vzdálená recidiva nebo úmrtí (z jakéhokoliv důvodu).
b Přežití bez vzdálených příznaků nemoci je definováno jako první výskyt vzdálené recidivy nebo úmrtí (z jakéhokoliv důvodu).
c Doba do progrese je definována jako první opakovaný lokoregionální výskyt, kontralaterální nový karcinom prsu, vzdálená recidiva nebo úmrtí následkem karcinomu prsu.
d Doba do vzdáleného relapsu je definována jako první výskyt vzdálené recidivy nebo úmrtí následkem karcinomu prsu.
e Počet (%) pacientek, které zemřely.
Kombinace anastrozolu a tamoxifenu nevykázala žádnou výhodu v účinnosti ve srovnání s tamoxifenem v celé populaci pacientek a v populaci s pozitivními hormonálními receptory. Tato léčebná skupina byla v průběhu studie ukončena.
Při aktualizovaném sledování se střední dobou 10 let bylo prokázáno, že dlouhodobé srovnání léčebných účinků anastrozolu ve srovnání s tamoxifenem je konzistentní s předchozími analýzami.
Adjuvantní léčba raného invazovního karcinomu prsu u pacientek s pozitivními hormonálními receptory, které jsou léčeny adjuvantně tamoxifenem
Ve studii fáze III (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group [ABCSG] 8) provedené u 2579 postmenopauzálních žen s raným stadiem hormonálně pozitivního karcinomu prsu po chirurgickém zákroku, které buď podstoupily radioterapii, nebo ne, bez chemoterapie (viz níže), a po dvouleté adjuvantní léčbě tamoxifenem přešly na anastrozol, bylo zaznamenáno statisticky vyšší přežití bez příznaků nemoci v porovnání se ženami, které setrvaly na tamoxifenu. Střední doba sledování byla 24 měsíců.
Tabulka 4 Souhrn výsledků a cílových parametrů studie ABCSG 8
Cílové parametry účinnosti
Počet případů (četnost)
Anastrozol
(N=1297)
Tamoxifen
(N=1282)
Přežití bez příznaků onemocnění
65 (5,0)
93 (7,3)
Poměr rizik (PR)
0,67
Dvoustranný 95% CI (interval spolehlivosti)
0,49 až 0,92
Hodnota p
0,014
Doba do jakékoliv relapsu
36 (2,8)
66 (5,1)
Poměr rizik (PR)
0,53
Dvoustranný 95% CI (interval spolehlivosti)
0,35 až 0,79
Hodnota p
0,002
Doba do vzdáleného relapsu
22 (1,7)
41 (3,2)
Poměr rizik (PR)
0,52
Dvoustranný 95% CI (interval spolehlivosti)
0,31 až 0,88
Hodnota p
0,015
Nový kontralaterální primární karcinom prsu
7 (0,5)
15 (1,2)
Poměr pravděpodobnosti
0,46
Dvoustranný 95% CI (interval spolehlivosti)
0,19 až 1,13
Hodnota p
0,090
Celkové přežití
43 (3,3)
45 (3,5)
Poměr rizik (PR)
0,96
Dvoustranný 95% CI (interval spolehlivosti)
0,63 až 1,46
Hodnota p
0,840
Další dvě podobné studie (GABG/ARNO 95 a ITA), kde v jedné z nich se pacientky podrobily chirurgickému zákroku i chemoterapii, tyto výsledky podpořily stejně jako kombinovaná analýza ABCSG 8 a GABG/ARNO 95.
Bezpečnostní profil anastrozolu v těchto třech studiích byl shodný se známým profilem bezpečnosti stanoveným u postmenopauzálních žen s karcinomem prsu v raném stadiu, s pozitivními hormonálními receptory.
Kostní denzita (BMD)
Do klinické studie fáze III/IV (Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate [SABRE]) bylo zařazeno 234 postmenopauzálních žen s hormonálně dependentním časným karcinomem prsu. Pacientky byly léčeny anastrozolem 1mg/den a byly rozděleny do 3 studijních ramen podle aktuálního rizika zlomenin kostí: vysoké, střední a nízké riziko. Primárním parametrem účinnosti byla analýza kostní denzity bederní části páteře pomocí DEXA skenu. Všechny pacientky ve studii dostávaly vitamin D a kalcium. Pacientky ve skupině s nízkým rizikem zlomenin dostávaly anastrozol (N=42), pacientky se středním rizikem byly randomizovány na anastrozol a risendronát 35 mg jednou týdně (N=77) nebo anastrozol a placebo (N=77), a pacientky ve skupině s vysokým rizikem zlomenin dostávaly anastrozol a risendronát 35 mg jednou týdně (N=38).b Primárním cílovým parametrem sledování byla změna kostní density bderní části páteře za 12 měsíců.
Hlavní analýza po 12 měsících ukázala, že u pacientek se středním až vysokým rizikem zlomenin se stav kostí (stanovený DEXA měřením bederní části páteře) nezhoršil po podávání anastrozolu 1 mg/den v kombinaci s risendronátem 35 mg jednou týdně. Rovněž nebyly zjištěny změny v BMD ve skupině pacientek s nízkým rizikem zlomenin, které byly léčeny samotným anastrozolem. Tyto nálezy byly podpořeny i sekundárními cíli v hodnocení účinnosti, tj. změnou celkové BMD kyčelního kloubu po 12 měsících léčby.
Tato studie potvrzuje, že je možné uvažovat o podávání bifosfonátů ke zvládnutí možné ztráty kostních minerálů u postmenopauzálních žen s časným karcinomem prsu léčených anastrozolem.
Pediatrická populace
Anastrozol není indikován k použití u dětí. Účinnost u studované pediatrické populace nebyla stanovena (viz níže). Počet léčených dětí byl příliš omezený na to, aby bylo možno udělat spolehlivé závěry o bezpečnosti. Nejsou k dispozici žádné údaje o potenciálních dlouhodobých účincích anastrozolu u dětí a dospívajících (viz také bod 5.3).
Evropská léková agentura upustila od závazku předložit výsledky studií s anastrozolem u jedné nebo několika podskupin pediatrické populace nízkého vzrůstu v důsledku deficitu růstového hormonu (GHD), testotoxikózy, gynekomastie a McCune-Albright syndromu (viz bod 4.2).
Nízký vzrůst v důsledku deficitu růstového hormonu
Randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická studie hodnotila 52 pubertálních chlapců (věk 11 až 16 let včetně) s GHD léčených po dobu 12 až 36 měsíců anastrozolem 1 mg/den nebo placebem v kombinaci s růstovým hormonem. Pouze 14 jedinců na anastrozolu dokončilo 36 měsíců sledování.
Nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v růstových parametrech predikované výšky v dospělosti, výšky, výšky SDS (standardní skóre odchylky) a rychlosti růstu ve srovnání s placebem. Data o konečné výšce nebyla k dispozici. Ačkoli počet léčených dětí byl velmi omezený na to, aby bylo možno učinit spolehlivé závěry o bezpečnosti, byla zaznamenána vyšší frekvence zlomenin a trend ke snížené kostní denzitě ve skupině léčené anastrozolem ve srovnání s placebem.
Testotoxikóza
V otevřené, multicentrické studii bez komparátoru bylo hodnoceno 14 chlapců (věk 2 až 9 let) s familiární, na mužské pohlaví vázanou předčasnou pubertou, též známé jako testotoxikóza, kteří byli léčeni kombinací anastrozol a bikalutamid. Primárním cílovým parametrem bylo hodnocení účinnosti a bezpečnosti tohoto kombinačního režimu po dobu 12 měsíců. Třináct ze 14 zařazených pacientů dokončilo 12měsíční léčbu (jeden pacient nebyl hodnocen v následném hodnocení). Nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v rychlosti růstu po 12měsíční léčbě ve srovnání s rychlostí růstu v průběhu 6 měsíců před vstupem do studie.
Studie gynekomastie
Klinická studie 0006 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená multicentrická studie u 82 pubertálních chlapců s gynekomastií trvající déle než 12 měsíců (věk 11–18 let). Pacienti dostávali anastrozol 1 mg denně nebo placebo po dobu až 6 měsíců. Nebyl pozorován významný rozdíl mezi počtem pacientů, u kterých byl zaznamenán pokles celkového objemu prsou o 50 % a více, ve skupině léčené anastrozolem 1mg/den a u pacientů ve skupině placebové.
Klinická studie 0001 byla otevřená farmakokinetická studie s opakovaným podáváním anastrozolu 1 mg denně u 36 pubertálních chlapců s gynekomastií trvající méně než 12 měsíců. Sekundárním cílovým parametrem bylo hodnocení poměru pacientů s poklesem celkového objemu prsou o 50 % nebo více mezi prvním dnem a po 6 měsících, snášenlivost a bezpečnost. Po 6 měsících bylo u 56% (20/36) chlapců pozorováno snížení celkového objemu prsů o 50% a více.
Studie McCune-Albright syndromu (MAS)
Klinická studie 0046 byla mezinárodní, multicentrická, otevřená exploratorní studie s anastrozolem u 28 dívek (věk od 2 do 10 let) s McCune Albrightovým syndromem (MAS). Primárním cílovým parametrem bylo zhodnocení bezpečnosti a účinnosti podávání anatrozolu 1mg/den u pacientů s MAS. Účinnost léčby se posuzovala podle poměru pacientek splňujících definovaná kritéria týkající se vaginálního krvácení, kostního věku a rychlosti růstu. Při léčbě nebyl zjištěn statisticky významný pokles frekvence vaginálního krvácení. Nedošlo ke klinicky významným změnám ve stagingu podle Tannera průměrného objemu vaječníků či dělohy. Nedošlo ke statisticky významným změnám v kostním věku ve srovnání s výchozím stavem. Rychlost růstu (cm/rok) byla významně zpomalena (p ( 0,05) při porovnání před léčbou a po léčbě (0 – 12 měsíců) a před léčbou vs. druhého půl roku léčby (7. – 12. měsíc).
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)