| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: Jiná analgetika a antipyretika
ATC kód: N02BG10
Evropská agentura pro léčivé přípravky odložila závazek předložit výsledky studií Sativexu u jedné či vice podskupin pediatrické populace se spasticitou. Informace o pediatrickém použití viz bod 4.2.
Mechanismus účinku
Jako součást endokanabinoidního systému člověka (ECS) se kanabinoidní receptory CB1 a CB2 vyskytují převážně na nervových zakončeních, kde hrají důležitou roli při retrográdní regulaci synaptických funkcí. THC účinkuje na receptorech CB1 i CB2 jako částečný agonista, imitující účinek endokanabinoidů, což může vést ke změnám účinku neurotransmiterů (například snížení účinků excitačních neurotransmiterů jako je glutamát).
U zvířecích modelů RS a spasticity bylo prokázáno, že agonisté receptorů CB zlepšují ztuhlost končetin a zlepšují motorické funkce. Těmto účinkům zabraňují antagonisté CB a u CB1 KO (knockout) myší byla zaznamenána těžší spasticita. U myšího modelu chronické relabující experimentální autoimunitní encefalomyelitidy (CREAE) vedl Sativex ke snížení ztuhlosti zadních končetin v závislosti na dávce.
Klinické zkušenosti
Účinky přípravku Sativex oromucosal spray byly hodnoceny při dávkách až 48 střiků za den v kontrolovaných klinických hodnoceních o délce až 19 týdnů u více než 1500 pacientů s RS. V pivotních studiích, jejichž cílem bylo posoudit účinnost a bezpečnost přípravku Sativex oromucosal spray pro zlepšení symptomů u pacientů se středně těžkou až těžkou spasticitou způsobenou roztroušenou sklerózou (RS), byla primárním měřítkem účinnosti desetistupňová numerická škála (NRS, Numeric Rating Scale), na níž pacienti zaznamenávali průměrnou intenzitu symptomů souvisejících se spasticitou v průběhu uplynulých 24 hodin, kdy 0 představovala žádnou spasticitu a 10 nejhorší možnou spasticitu.
V prvním placebem kontrolovaném hodnocení fáze 3 hodnotícím 6týdenní období léčby bylo dosaženo statistické významnosti rozdílu oproti placebu, ale rozdíl 0,5 až 0,6 bodů na desetistupňové numerické škále NRS mezi jednotlivými skupinami léčby má sporný klinický význam. Z analýzy pacientů, kteří reagovali na léčbu, vyplynulo, že 40% pacientů (respondérů) ze skupiny užívající Sativex oromucosal spray a 22% pacientů (respondérů) ze skupiny užívající placebo reagovalo na léčbu, pokud jako kritérium použijeme více jak 30% snížení na škále NRS.
Druhá, čtrnáctitýdenní studie fáze 3 neprokázala významný léčebný účinek. Rozdíl oproti placebu byl na škále NRS 0,2 bodů.
Byl vysloven předpoklad, že klinicky významné účinky léčby mohly být u některých pacientů v analýzách středních změn částečně překryty údaji od pacientů, kteří na léčbu nereagovali. V analýzách srovnávajících údaje ze škály NRS s celkovým vnímáním změn pacientem (PGI) bylo odhadnuto, že 19% NRS odpovědí reprezentovalo na škále PGI klinicky významné zlepšení a 28% odpovědí reprezentovalo na škále PGI odpověď ‘mnohem lepší’. Během post-hoc exploratorních kombinovaných analýz dvou výše uvedených studií se ukázalo, že 4týdenní zkušební období a 20% práh NRS odpovědi naznačují výslednou odpověď definovanou jako 30% snížení.
Třetí hodnocení fáze 3 zahrnovalo formalizované 4týdenní zkušební léčebné období předcházející randomizaci. Cílem tohoto hodnocení bylo posoudit přínos pokračující léčby pro pacienty, u nichž byla na začátku léčby zaznamenána pozitivní odpověď. Každému z 572 pacientů s RS a refrakterní spasticitou byl po čtyři týdny aplikován Sativex oromucosal spray v jednoduše zaslepené studii. Po čtyřech týdnech aktivní léčby dosáhlo 273 pacientů snížení symptomů spasticity na škále NRS o nejméně 20%, z nichž 241 dosáhlo vstupních kritérií pro randomizaci, s průměrnou změnou od počátku léčby o -3,0 body na desetibodové škále NRS. Tito pacienti byli poté randomizováni, aby ve 12týdenní dvojitě zaslepené fázi buď pokračovali v užívání léčivé látky nebo byli převedeni na placebo; to ve výsledku znamenalo celkem 16 týdnů léčby.
V průběhu dvojitě zaslepené fáze zůstala NRS skóre u pacientů užívajících Sativex oromucosal spray stabilní (průměrná změna od randomizace byla na škále NRS -0,19), zatímco u pacientů, kteří přešli na placebo, se zvýšila (průměrná změna na škále NRS činila +0,64 a střední změna činila +0,29). Rozdíl* mezi oběma léčebnými skupinami byl 0,84 (95% CI – 1,29–0,40).
*Rozdíl upraven pro střed, výchozí NRS a ambulantní stav
Z pacientů, kteří ve 4. týdnu dosáhli na škále NRS 20% snížení oproti screeningu a pokračovali ve studii a randomizované léčbě, dosáhlo 74% (Sativex oromucosal spray) a 51% (placebo) pacientů v 16. týdnu 30% snížení.
Výsledky 12týdenní randomizované fáze pro sekundární koncové parametry jsou uvedeny níže. U většiny sekundárních koncových parametrů byl prokázán podobný vzorec jako u NRS skóre, kdy si pacienti pokračující v užívání přípravku Sativex oromucosal spray udrželi zlepšení zaznamenané v úvodním 4týdenním léčebném období, zatímco stav pacientů, kteří přešli na užívání placeba, se zhoršil.
Modifikovaná Ashworthova škála Sativex oromucosal spray -0,1 ; Placebo +1,8
pro spasticitu: Korigovaný rozdíl -1,75 (95% CI -3,80, 0,30)
Frekvence výskytu křečí (za den) Sativex oromucosal spray -0,05 ; Placebo +2,41
Korigovaný rozdíl -2,53 (95% CI -4,27, -0,79)
Poruchy spánku v důsledku spasticity Sativex oromucosal spray -0,25 ; Placebo +0,59 ;
(desetistupňová škála NRS) Korigovaný rozdíl -0,88 (95% CI -1,25, -0,51)
Chůze na 10 metrů na čas Sativex oromucosal spray -2,3; Placebo +2,0;
(sekundy) Korigovaný rozdíl -3,34 (95% CI -6,96, 0,26)
Index hybnosti (ruce a nohy) Mezi léčebnými skupinami nebyly zaznamenány žádné rozdíly.
Barthelové index Poměr šancí (odds ratio) na zlepšení: 2,04
(Barthel Activities of Daily Living)
Celkové vnímání změn subjektem (OR=1,71), celkové vnímání změn pečovatelem (OR=2,40) a celkové vnímání změn lékařem (OR=1,96) prokázaly statisticky významnou superioritu přípravku Sativex oromucosal spray nad placebem.
Přínos pokračující léčby z dlouhodobého hlediska byl hodnocen v placebem kontrolované randomizované studii paralelních skupin zaměřené na zjištění abstinenčních příznaků u subjektů užívajících Sativex oromucosal spray dlouhodobě. Třicet šest pacientů, kteří před počátkem hodnocení užívali Sativex oromucosal spray v průměru 3,6 let, bylo randomizováno buď k pokračování v léčbě přípravkem Sativex oromucosal spray nebo k přechodu na placebo po dobu 28 dnů. Primárním koncovým parametrem byla doba do selhání léčby, definovaná jako období od prvního dne randomizované léčby do momentu 20% zvýšení na škále NRS nebo předčasného odstoupení z randomizované léčby. Selhání léčby bylo zaznamenáno u 44% pacientů užívajících Sativex oromucosal spray a 94% pacientů užívajících placebo, s poměrem rizika 0,335 (95% CI 0,16, 0,69),.
Ve studii zaměřené na zjištění možností zneužití přípravku Sativex oromucosal spray se tento přípravek při dávce 4 střiků aplikovaných najednou nijak významně nelišil od placeba. Vyšší dávky přípravku Sativex oromucosal spray (8 do 16 střiků) aplikované najednou prokázaly možnosti zneužití srovnatelné s ekvivalentními dávkami syntetického THC dronabinolu. Ve studii zaměřené na zachycení změn intervalu QTc byla dávka přípravku Sativex oromucosal spray 4 střiky během 20 minut dvakrát denně dobře snášena, avšak výrazně supraterapeuticka dávka 18 střiků během 20 minut dvakrát denně vedla ke značnému zhoršení psychoaktivních i kognitivních funkcí.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)