| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: Antagonisté hormonů a příbuzné látky. Inhibitory enzymů
ATC kód: L02BG04
Farmakodynamické účinky:
Eliminace stimulačního efektu na růst nádoru zprostředkovaného estrogeny je nezbytným předpokladem klinické účinnosti protinádorové terapie v případech, kdy růst nádorové tkáně závisí na přítomnosti estrogenů a kdy je aplikována endokrinní léčba. U postmenopauzálních žen se estrogeny tvoří převážně přeměnou adrenálních androgenů (v první řadě androstendionu a testosteronu) na estron a estradiol, katalyzovanou enzymem aromatasou. Z toho plyne, že potlačení biosyntézy estrogenů v periferních tkáních a v nádorové tkáni samotné lze docílit použitím specifického inhibitoru enzymu aromatasy.
Letrozol je nesteroidním inhibitorem aromatasy. Inhibuje aromatasu tím, že se kompetitivně váže na hemovou podjednotku v multienzymovém komplexu aromatasa‑cytochrom P 450, což vede ke snížení rychlosti biosyntézy estrogenů, a to ve všech tkáních, v kterých se tento proces odehrává.
Jednorázové dávky letrozolu podané zdravým postmenopauzálním ženám způsobují snížení hladin estronu a estradiolu v séru. Dávky 0,1 mg, 0,5 mg a 2,5 mg letrozolu vedly k poklesu sérové koncentrace estronu o 75 –78 % a estradiolu o 78 % oproti normálním hladinám těchto látek. Maximální suprese bylo dosaženo po 48 – 78 hodinách po podání.
Denní dávky letrozolu v rozpětí 0,1 – 5 mg podávané postmenopauzálním pacientkám trpícím pokročilým stádiem karcinomu prsu vedly k 75 – 95%nímu snížení koncentrací estradiolu, estronu a estronsulfátu v plazmě oproti hodnotám před léčbou, a to u všech léčených pacientek. Při aplikovaných dávkách 0,5 mg a vyšších nastalo mnoho případů, kdy hodnoty estronu a estronsulfátu byly pod detekčním limitem stanovení, což ukazuje, že těmito dávkami lze dosáhnout vyšší suprese estrogenů. Suprese estrogenů se u všech pacientek udržela po celou dobu léčby.
Inhibice aromatasy letrozolem je vysoce specifická. Nebylo pozorováno narušení procesu tvorby adrenálních steroidů. U postmenopauzálních pacientek léčených letrozolem v denních dávkách od 0,1 do 5 mg nebyly zaznamenány žádné klinicky významné změny ani v plazmatických koncentracích kortisolu, aldosteronu, 11‑deoxykortisolu, 17‑hydroxyprogesteronu a ACTH, ani v plazmatické aktivitě reninu. ACTH stimulační testy provedené po 6 a po 12 týdnech léčby denními dávkami 0,1, 0,25, 0,5, 1, 2,5 a 5 mg neprokázaly žádné snížení produkce aldosteronu ani kortisolu. Při léčbě není tedy třeba doplňovat glukokortikoidy a mineralokortikoidy.
U zdravých postmenopauzálních žen, kterým byl podán letrozol v jednorázových dávkách 0,1, 0,5 a 2,5 mg, nebyly zjištěny žádné změny v plazmatických koncentracích androgenů (androstendionu a testosteronu). Rovněž po podávání letrozolu v denních dávkách 0,1 až 5 mg pacientkám v postmeno-pauze nebyly zjištěny žádné změny v plazmatických koncentracích androstendionu. Tyto nálezy svědčí o tom, že blokáda biosyntézy estrogenů nevede k akumulaci androgenních prekursorů. Letrozol neovlivňuje u pacientů plazmatické hladiny LH a FSH ani funkci štítné žlázy, jak bylo prokázáno testem vychytávání TSH, T4 a T3.
Adjuvantní terapie
Multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná studie byla provedena s více než 8 000 postmeno-pauzálními ženami po resekci hormonálně‑dependentního primárního karcinomu prsu. Subjekty byly randomizovány do jedné z následujících randomizačních variant:
Varianta 1
A. tamoxifen podávaný po dobu 5 let�B. letrozol podávaný po dobu 5 let�C. tamoxifen podávaný 2 roky a poté letrozol 3 roky�D. letrozol podávaný 2 roky a poté tamoxifen 3 roky
Varianta 2
A. tamoxifen podávaný po dobu 5 let�B. letrozol podávaný po dobu 5 let
V tabulce 2 jsou uvedeny výsledky ze skupin, ve kterých byly subjekty podrobeny monoterapii v každé z randomizačních variant, a dále údaje ze dvou skupin s plánovanou změnou léčby, avšak z období ukončeného třicátým dnem po provedení změny léčby. Srovnávací analýza monoterapie se sekvenčními endokrinními terapiemi bude provedena až po získání dostatečného množství údajů.
Medián doby sledování pacientek byl 26 měsíců; 76% pacientek bylo sledováno více než 2 roky a 16% (1 252 pacientek) 5 let nebo více.
Primárním cílem studie bylo určení přežití bez příznaků onemocnění (DFS = disease-free survival), které bylo definováno jako doba od randomizace do prvního případu lokoregionální či vzdálené rekurence (metastázy) primárního onemocnění, vzniku invazivního kontralaterálního karcinomu prsu, vzniku druhého primárního tumoru jiného než je karcinom prsu, nebo smrti z jakékoliv příčiny bez předcházející události související s karcinomem. Letrozol snížil riziko recidivy o 19 % ve srovnání s tamoxifenem (poměr rizika 0,81; p =0,003). Poměr pětiletého DFS byl 84,0 % u letrozolu a 81,4 % u tamoxifenu. Zlepšení DFS při léčbě letrozolem bylo zřejmé již po 12 měsících a trvalo po dobu delší než 5 let. Letrozol také významně snížil riziko rekurence ve srovnání s tamoxifenem, ať již byla podána předchozí adjuvantní chemoterapie (poměr rizika 0,72; p =0,018), nebo nikoli (poměr rizika 0,84; p =0,044).
Sekundárním cílem bylo zjištění celkového přežití; celkem bylo hlášeno 358 úmrtí (166 ve skupině léčené letrozolem a 192 ve skupině léčené tamoxifenem). Mezi oběma terapeutickými režimy nebyl v celkovém přežití zjištěn významný rozdíl (poměr rizika 0,86; p =0,15). Přežití bez vzdálených recidiv onemocnění (vzdálených metastáz), tedy parametr částečně zastupující parametr celkového přežití, se významně lišilo (poměr rizika 0,73; p =0,001), a to jak v celé sledované populaci zařazené do studie, tak v jednotlivých předdefinovaných stratifikovaných podskupinách. Ve srovnání s tamoxifenem letrozol významně snižoval riziko systémového selhání, a to o 17 % (poměr rizika 0,83%; p =0,02).
Třebaže u kontralaterálního karcinomu prsu nebyl zjištěn signifikantní rozdíl ve prospěch letrozolu (poměr rizika 0,61; p =0,09), exploratorní analýza DSF podle nodálního stavu prokázala, že letrozol byl významně lepší než tamoxifen ve snižování rizika recidivy u pacientek s pozitivním nálezem metastázy v mízních uzlinách (poměr rizika 0,71; 95% IS 0,59, 0,85; p =0,0002), zatímco u pacientek s negativním nálezem nebyl mezi léčebnými režimy statisticky významný rozdíl (poměr rizika 0,98; 95% IS 0,77, 1,25; p =0,89). Zjištěný menší přínos u pacientek s negativním nálezem na uzlinách byl potvrzen exploratorní analýzou ( p =0,03).
U pacientek léčených letrozolem bylo zjištěno méně sekundárních malignit než u pacientek léčených tamoxifenem (1,9 % oproti 2,4 %). Ve srovnání s tamoxifenem byla při podávání letrozolu zaznamenána nižší incidence karcinomu endometria (0,2 % oproti 0,4 %).
Výsledky jsou shrnuty v tabulkách 2 a 3. Do analýz uvedených v tabulce 4 nejsou zahrnuty výsledky získané ve 2 větvích s plánovanou změnou medikace z randomizační varianty č. 1.
Tabulka 2 Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití (ITT populace)
Letrozol �(N=4003)
Tamoxifen �(N=4007)
Poměr rizika�(95% IS 1 )
Hodnota 2 p
Přežití bez příznaků onemocnění (primární cíl)
- počet příhod (definovaných protokolem, celkově)
351
428
0,81 (0,70; 0,93)
0,0030
Přežití bez vzdálených recidiv (metastáz) �(sekundární cíl)
184
249
0,73 (0,60; 0,88)
0,0012
Celkové přežití (sekundární cíl)
– počet úmrtí (celkově)
166
192
0,86 (0,70; 1,06)
0,1546
Přežití bez systémových příznaků (sekundární cíl)
323
383
0,83 (0,72; 0,97)
0,0172
Kontralaterální karcinom prsu�(invazivní) (sekundární cíl)
19
31
0,61 (0,35; 1,08)
0,0910
1 IS = interval spolehlivosti�2 longrank test, stratifikováno randomizační variantou a použitím předchozí adjuvantní chemoterapie
Tabulka 3 Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití podle stavu uzlin a předchozí adjuvantní chemoterapie (ITT populace)
Poměr rizika (95% IS 1 )
Hodnota 2 p
Přežití bez příznaků onemocnění
Stav uzlin
- pozitivní
0,71 (0,59; 0,85)
0,0002
- negativní
0,98 (0,77; 1,25)
0,8875
Předchozí adjuvantní chemoterapie
- ano
0,72 (0,55;0,95)
0,0178
- ne
0,84 (0,71; 1,00)
0,0435
Celkové přežití
Stav uzlin
- pozitivní
0,81 (0,63; 1,05)
0,1127
- negativní
0,88 (0,59; 1,30)
0,5070
Předchozí adjuvantní chemoterapie
- ano
0,76 (0,51; 1,14)
0,1848
- ne
0,90 (0,71; 1,15)
0,3951
Přežití bez vzdálených příznaků (metastáz)
Stav uzlin
- pozitivní
0,67 (0,54; 0,84)
0,0005
- negativní
0,90 (0,60; 1,34)
0,5973
Předchozí adjuvantní chemoterapie
- ano
0,69 (0,50; 0,95)
0,0242
- ne
0,75 (0,60; 0,95)
0,0184
1 IS = interval spolehlivosti�2 hladina pravděpodobnosti podle Coxova modelu
Medián doby léčby (týká se populace pacientek, u nichž byla vyhodnocována bezpečnost) byla 25 měsíců; 73% pacientek bylo léčeno déle než 2 roky, 22% pacientek déle než 4 roky. Medián doby sledování pro letrozol i tamoxifen byl 30 měsíců.
Nežádoucí účinky s kauzální souvislostí s podávanými hodnocenými léčivy byly hlášeny u 78 % subjektů ve skupině léčené letrozolem a u 73 % subjektů léčených tamoxifenem. Nejčastějším nežádoucím účinkem při podávání letrozolu byly návaly horka, noční pocení, artralgie, přírůstek na váze a nauzea. Z těchto nežádoucích účinků se pouze artralgie vyskytovala statisticky významně častěji při podávání letrozolu než při podávání tamoxifenu (20% oproti 13%). Léčba letrozolem byla spojena s vyšším rizikem osteoporózy (2,2% oproti 1,2%). Celkový počet kardiovaskulárních anebo cerebrovaskulárních příhod, bez ohledu na kauzalitu, hlášených kdykoli po randomizaci, byl podobný pro subjekty v obou skupinách (10,8% u letrozolu, 12,2% u tamoxifenu). Z účinků uvedených typů byly tromboembolické příhody hlášeny významně méně často při podávání letrozolu (1,5%) než při léčbě tamoxifenem (3,2%) ( p < 0,001), zatímco srdeční selhání bylo hlášeno významně častěji při léčbě letrozolem (0,9%) než tamoxifenem (0,4%) ( p =0,006). U subjektů, které měly na počátku sledování hladinu sérového cholesterolu v normálním rozmezí, vzrostl celkový cholesterol nad 1,5násobek horního limitu normálního rozmezí (ULN) u 5,4% pacientek ve větvi léčby letrozolem, kdežto ve větvi s tamoxifenem byl takový nárůst pozorován jen u 1,1% pacientek.
Tabulka 4 Primární hlavní analýza: vyhodnocení účinnosti podle randomizačních variant ve větvích s režimem monoterapie (ITT populace)
Cíl
Varianta
Statistické údaje
Letrozol
Tamoxifen
Přežití bez příznaků� (primární cíl, definice podle protokolu)
1
Příhody / n
100 / 1546
137 / 1548
PR (95% IS); p
0,73 (0,56; 0,94); 0,0159
2
Příhody / n
177 / 917
202 / 911
PR (95% IS); p
0,85 (0,69; 1,04); 0,1128
Celkově
Příhody / n
277 / 2463
339 / 2459
PR (95% IS); p
0,80 (0,68; 0,94); 0,0061
Přežití bez příznaků� (s výjimkou sekundárních malignit)
1
Příhody / n
80 / 1546
110 / 1548
PR (95% IS); p
0,73 (0,54; 0,97); 0,0285
2
Příhody / n
159 / 917
187 / 911
PR (95% IS); p
0,82 (0,67; 1,02); 0,0753
Celkově
Příhody / n
239 / 2463
297 / 2459
PR (95% IS); p
0,79 (0,66; 0,93); 0,0063
Přežití bez vzdálených metastáz� (sekundární cíl)
1
Příhody / n
57 / 1546
72 / 1548
PR (95% IS); p
0,79 (0,56; 1,12); 0,1913
2
Příhody / n
98 / 917
124 / 911
PR (95% IS); p
0,77 (0,59; 1,00); 0,0532
Celkově
Příhody / n
155 / 2463
196 / 2459
PR (95% IS); p
0,78 (0,63; 0,96); 0,0195
Celkové přežití� (sekundární cíl)
1
Příhody / n
41 / 1546
48 / 1548
PR (95% IS); p
0,86 (0,56; 1,30); 0,4617
2
Příhody / n
98 / 917
116 / 911
PR (95% IS); p
0,84 (0,64; 1,10); 0,1907
Celkově
Příhody / n
139 / 2463
164 / 2459
PR (95% IS); p
0,84 (0,67; 1,06); 0,1340
PR = poměr rizika�IS = interval spolehlivosti
p – udaná hodnota je vypočítána na základě log-rank testu, stratifikováno užitím adjuvantní chemoterapie pro každou randomizační variantu a randomizační variantou a použitím adjuvantní chemoterapie pro celkovou analýzu.
Prodloužená adjuvantní terapie
V multicentrické, dvojitě slepé, randomizované, placebem kontrolované studii provedené u více než 5 100 postmenopauzálních žen s primárním nádorem prsu s potvrzenou nebo neznámou přítomností receptorů byly pacientky, které zůstaly po ukončení adjuvantní léčby tamoxifenem (4,5-6 roků) bez příznaků onemocnění, randomizovány do skupin, které dostávaly buď letrozol nebo placebo.
Primární analýza provedená při mediánu doby sledování 28 měsíců (25% pacientek bylo sledováno po dobu nejméně 38 měsíců) ukázala, že letrozol snižuje riziko recidivy onemocnění o 42% ve srovnání s placebem (poměr rizika 0,58; p =0,00003). Statisticky významný přínos v parametru přežití bez projevu onemocnění hovořil ve prospěch letrozolu, a to bez ohledu na nodální stav: negativní stav: poměr rizika 0,48; p =0,002; pozitivní stav: poměr rizika 0,61; p =0,002.
Sekundárním cílem tohoto klinického hodnocení bylo vyhodnocení celkového přežití (OS). Celkem bylo zaznamenáno 113 úmrtí (51 při podávání letrozolu, 62 při podávání placeba). Z hlediska parametru celkového přežití nebyl mezi léčbami potvrzen významný rozdíl (poměr rizika 0,82; p =0,29).
Poté studie pokračovala v odslepené podobě a pacientky ve větvi s placebem mohly být převedeny na letrozol, pokud si tak přály. Po odslepení studie se více než 60 % pacientek ve větvi s placebem, které mohly být převedeny na letrozol, rozhodlo pro převedení na letrozol (tj. populace s pozdní prodlouženou adjuvantní léčbou). Pacientky, které byly převedeny na letrozol z placeba, byly bez adjuvantní léčby tamoxifenem po medián doby 31 měsíců (rozmezí 14 až 79 měsíců).
Aktualizované ITT analýzy byly provedeny při mediánu doby sledování 49 měsíců. Ve větvi s letrozolem dokončilo minimálně 30 % pacientek 5 roků sledování a 59 % pacientek 4 roky. V aktualizované analýze DFS (přežívání bez příznaků onemocnění) snížil letrozol signifikantně riziko recidivy karcinomu prsu ve srovnání s placebem (poměr rizika 0,68; 95% interval spolehlivosti 0,55, 0,83; p =0,0001). Letrozol také signifikantně snížil pravděpodobnost výskytu nového invazivního kontralaterálního karcinomu o 41 % ve srovnání s placebem (poměr rizika 0,59; 95% interval spolehlivosti 0,36, 0,96; p =0,03). U přežití bez vzdálené rekurence onemocnění nebo celkového přežití nebyl žádný signifikantní rozdíl.
Aktualizované výsledky (medián doby sledování byl 40 měsíců) ze substudie (zařazeno 226 pacientek) sledující kostní hustotu (BMD), prokázaly, že ve srovnání s výchozím stavem došlo za 2 roky u pacientek léčených letrozolem k většímu snížení BMD v kyčli (medián snížení 3,8 % BMD v kyčli ve srovnání s mediánem snížení 2,0 % ve skupině s placebem ( p = 0,012, upraveno pro použití bisfosfonátů, p = 0,018). U pacientek dostávajících letrozol bylo vyšší snížení BMD v lumbální páteři, i když tento rozdíl nebyl statisticky významný.
Současná suplementace vápníku a vitaminu D byly v substudii BMD povinné.
Aktualizované výsledky (medián doby sledování byl 50 měsíců) ze substudie lipidů (zařazeno 347 pacientek) neprokázaly mezi větví s letrozolem a placebem žádné signifikantní rozdíly v celkovém cholesterolu nebo lipidové frakci.
V aktualizované analýze základní studie hlásilo 11,1 % pacientek ve větvi s letrozolem kardiovaskulární nežádoucí příhody v průběhu léčby ve srovnání s 8,6 % ve větvi s placebem do převedení léčby. Mezi tyto příhody patřily infarkt myokardu (letrozol 1,3 %, placebo 0,9 %); anginu pectoris vyžadující chirurgický zákrok (letrozol 1,0 %, placebo 0,8 %), nově zjištěnou nebo zhoršující se anginu pectoris (letrozol 1,7 % vs. placebo 1,2 %), tromboembolické příhody (letrozol 1,0 %, placebo 0,6 %) a cerebrovaskulární příhody (letrozol 1,7 % vs. placebo 1,3 %).
V celkovém skóre všeobecných fyzických a mentálních parametrů nebyly pozorovány žádné signifikantní rozdíly, což celkově naznačuje, že letrozol oproti placebu nezhoršoval kvalitu života.
Rozdíly terapie ve prospěch placeba byly pozorovány při hodnocení pacientkami zejména u měření fyzických funkcí, tělesné bolesti, vitality, sexuálních a vazomotorických položek. Ačkoli byly tyto rozdíly statisticky signifikantní, nebyly považovány za klinicky relevantní.
Léčba první linie
Byla uskutečněna dvojitě slepá kontrolovaná klinická studie zabývající se srovnáním léčebných účinků letrozolu s tamoxifenem podávaným v dávce 20 mg jako léčba první linie u žen v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu. U 907 žen byl zaznamenán lepší účinek letrozolu na dobu do progrese nádoru (primární cíl), objektivně lepší celková odpověď, prodloužení doby remise (do selhání léčby) a klinický prospěch ve srovnání s tamoxifenem. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 5.
Doba do progrese nemoci byla významně delší a stupeň klinické odpovědi významně vyšší při podá-vání letrozolu než při podávání tamoxifenu u pacientek s nádory jak s neznámým, tak pozitivním nálezem receptorů. Podobně tomu bylo bez ohledu na fakt, zda byla předtím pacientkám nasazena adjuvantní léčba antiestrogeny nebo nikoli. V případě léčby letrozolem byla doba do progrese nemoci významně delší také bez ohledu na hlavní lokalizaci nemoci. Medián doby do progrese byl téměř 2× delší při podávání letrozolu pacientkám s metastázemi do pouze měkkých tkání (12,1 měsíce oproti 6,4 měsíce u tamoxifenu) a pacientkám s viscerálními metastázami (medián 8,3 měsíce oproti 4,6 měsíce u tamoxifenu). Stupeň odpovědi byl významně vyšší při podávání letrozolu u pacientek s metastázemi pouze do měkkých tkání (50% oproti 34% u tamoxifenu) i u pacientek s viscerálními metastázami (28% oproti 17% u tamoxifenu).
Tabulka 5 Výsledky při mediánu doby sledování 32 měsíců
Proměnná
Statistické údaje
Letrozol
Tamoxifen
n=453
n=454
Doba do progrese onemocnění
Medián
9,4 měsíce
6,0 měsíců
(95% IS)
(8,9; 11,6 měsíce)
(5,4; 6,3 měsíce)
Poměr rizika
0,72
(95% IS)
(0,62; 0,83)
Hodnota p
<0,0001
Stupeň objektivní odpovědi
CR+PR
145 (32%)
95 (21%)
(95% IS)
(28; 36%)
(17; 25%)
poměr pravděpodobnosti
1,78
(95% IS)
(1,32; 2,40)
Hodnota p
0,0002
Celkový klinický přínos
CR+PR+NC
226 (50%)
173 (38%)
( 24 týdnů
poměr pravděpodobnosti
1,62
(95% IS)
(1,24; 2,11)
Hodnota p
0,0004
Doba do selhání léčby
Medián
9,1 měsíce
5,7 měsíce
(95% IS)
8,6; 9,7 měsíce)
3,7; 6,1 měsíce)
Poměr rizika
0,73
(95% IS)
0,64; 0,84)
Hodnota p
< 0,0001
IS = interval spolehlivosti�CR = kompletní odpověď�PR = částečné odpověď�NC = beze změny
Uspořádání studie dovolovalo pacientkám při progresi onemocnění převedení na jinou terapii nebo přerušení studie. Přibližně 50% pacientek tak bylo převedeno na protější větev léčby a tento převod byl skutečně dokončen za 36 měsíců. Medián doby do převedení z letrozolu na tamoxifen byl 17 měsíců a z tamoxifenu na letrozol 13 měsíců.
Výsledkem léčby letrozolem při léčbě v první linii u pokročilého karcinomu prsu byl medián celkového přežití 34 měsíců ve srovnání s 30 měsíci při použití tamoxifenu (log-rank test p =0,53, nevýznamné). Lepší míru přežití bylo možno připsat skupině léčené letrozolem, trvala-li tato léčba alespoň 24 měsíců. Poměr přežití po 24 měsících léčby byl u skupiny léčené letrozolem 64% oproti 58% u skupiny léčené tamoxifenem. Absenci lepšího výsledku léčby letrozolem ohledně celkového přežití je možno vysvětlit výše popsaným kříženým uspořádáním studie.
Celková doba trvání endokrinní léčby (doba do chemoterapie) byla signifikantně delší v případě použití letrozolu (medián 16,3 měsíce, 95% IS 15-18 měsíců) než při použití tamoxifenu (medián 9,3 měsíce, 95% IS 8-12 měsíců) (log-rank test p =0,0047).
Léčba druhé linie
S ženami v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu, dříve léčených antiestrogeny, byly provedeny dvě dobře kontrolované klinické studie porovnávající podávání letrozolu v dávkách 0,5 mg a 2,5 mg s léčbou megestrolacetátem, resp. aminoglutethimidem.
Zjištěná doba do progrese onemocnění nebyla při léčbě letrozolem v dávce 2,5 mg ve srovnání megestrolacetátem významně odlišná ( p =0,07). Naproti tomu ve prospěch letrozolu vyzněly zjištěné statisticky významné rozdíly ve stupni klinické odpovědi (24% vs. 16% u megestrolacetátu, p =0,04) a v intervalu do selhání léčby ( p =0,04). Celkové přežití nebylo mezi oběma skupinami rozdílné ( p =0,2).
V druhé klinické studii nebyl nalezen ve stupni odpovědi na léčbu mezi letrozolem 2,5 mg a amino-glutethimidem statisticky významné rozdíly ( p =0,06). Ze statistického hlediska byl letrozol v dávce 2,5 mg v parametrech doba do progrese ( p =0,008), doba do selhání léčby ( p =0,003) a celková doba přežití ( p =0,002) lepší než aminoglutethimid.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)