| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina – nukleosidové a nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy
ATC kód: J05AF01
Mechanismus účinku
Zidovudin je antivirový přípravek, který je in vitro vysoce účinný proti retrovirům, včetně lidského viru imunitní nedostatečnosti (HIV).
V infikovaných i neinfikovaných buňkách dochází působením buněčné tymidinkinázy k fosforylaci zidovudinu na derivát monofosfát (MP). Následná fosforylace zidovudinu MP na difosfát (DP) a potom na trifosfát (TP) je katalyzována buněčnou tymidinkinázou a nespecifickými kinázami (v tomto pořadí). Zidovudin TP působí jako inhibitor a substrát pro virovou reverzní transkriptázu. Tvorba další provirové DNA je blokována inkorporací zidovudinu TP do řetězce a následujícím ukončením tohoto řetězce.
Kompetice zidovudinu-TP pro HIV reverzní transkriptázu je přibližně 100krát vyšší než pro buněčnou DNA alfa polymerázu.
Zidovudin působí synergicky s dalšími protivirovými léčivými látkami, zvláště lamivudinem, didanosinem a interferonem alfa působícími inhibici replikace viru HIV v buněčné kultuře.
Klinická virologie
Vztah mezi in vitro citlivostí HIV vůči zidovudinu a klinickou odpovědí na léčbu je nadále předmětem výzkumu. Testování in vitro citlivosti dosud nebylo standardizováno, a výsledky se tedy mohou lišit podle metodologických faktorů. Snížená in vitro citlivost na zidovudin byla popsána u patogenů HIV izolovaných u pacientů, jimž byl zidovudin podáván perorálně v dlouhodobých léčebných kúrách. Dostupné informace ukazují, že v časném stadiu onemocnění HIV infekcí je frekvence a stupeň snížení in vitro citlivosti významně nižší než v pokročilém stadiu onemocnění infekcí virem HIV.
Snížení citlivosti viru HIV na zidovudin a vznik kmenů viru HIV rezistentních na léčbu zidovudinem limituje v klinické praxi možnost použití zidovudinu v monoterapii. Avšak klinické studie prokazují, že zidovudin obzvláště v kombinaci s lamivudinem a nebo v kombinaci s didanosinem či zalcitabinem efektivně inhibují pokračující progresi onemocnění, a snižují tak mortalitu. Přidání inhibitoru proteázy ke kombinaci zidovudinu s lamivudinem vedlo k dalšímu zpomalení progrese onemocnění a k prodloužení doby přežití pacientů oproti léčbě samotnou dvojkombinací antiretrovirových léčiv.
Antivirová účinnost in vitro kombinací antiretrovirových léčiv je studována. Klinické studie a studie in vitro prokázaly, že virové izoláty rezistentní vůči zidovudinu se mohou stát na zidovudin znovu citlivými, když při kombinaci zidovudinu s lamivudinem zároveň získají rezistenci vůči lamivudinu. Kromě toho bylo v klinických studiích prokázáno, že u jedinců, kterým dosud nebyla podávána antiretrovirotika, oddálí kombinované podání zidovudinu spolu s lamivudinem vznik izolátů rezistentních vůči zidovudinu.
V některých in vitro studiích se prokázalo, že zidovudin účinkuje aditivně nebo synergicky s celou řadou anti-HIV léčiv, jako jsou lamivudin, didanosin a interferon alfa, což se projevovalo inhibicí replikace viru HIV v buněčných kulturách. Avšak ve studiích in vitro , ve kterých se podávala trojkombinace léčiv zahrnující nukleosidové analogy nebo dva nukleosidové analogy a jeden inhibitor HIV proteázy, se prokázalo, že tyto trojkombinace léčiv zabraňují lépe vzniku cytopatických efektů způsobených virem HIV-1 než dvojkombinace léčiv.
Rezistence k thymidinovým analogům, z nichž jedním je zidovudin, je dobře prozkoumána a vyvolána vzestupnou kumulací až 6 specifických mutací reverzní transkriptázy HIV v kodonech 41, 67, 70, 210, 215 a 219. Viry získávají fenotypovou rezistenci k thymidinovým analogům kombinací mutací na kodonech 41 a 215 nebo nabytím alespoň 4 ze 6 mutací. Tyto mutace vedoucí k rezistenci k thymidinovým analogům samy o sobě nevyvolávají vysokou hladinu zkřížené rezistence k ostatním nukleosidům, což umožňuje následné užití jiných schválených inhibitorů reverzní transkriptázy.
Dva druhy mutací s mnohočetnou lékovou rezistencí, první charakterizovaná mutacemi HIV reverzní transkriptázy v kodonech 62, 75, 77, 116 a 151 a druhá zahrnující mutaci T69S a vmezeření 6 párů bází na stejném místě, vedou k fenotypové rezistenci k zidovudinu stejně jako k ostatním schváleným inhibitorům nuklesidové reverzní transkriptázy. Kterýkoliv z těchto 2 druhů mutací závažně ovlivňuje budoucí léčebné možnosti.
Ve studii kontrolované placebem (ACTG-076) provedené v USA byl zidovudin účinný v parametru snížení míry přenosu infekce HIV-1 z matky na plod (23 % vzniku infekce u plodu v placebové větvi oproti 8 % ve větvi pacientek léčených zidovudinem), kdy HIV pozitivní matky dostávaly zidovudin pětkrát denně v dávce 100 mg (v období 14. až 34. týdne těhotenství). Novorozenci byli léčeni zidovudinem v dávkách 2 mg/kg každých 6 hodin do stáří 6 týdnů od data narození. Ve studii „CDC“ s kratší dobou trvání provedené v roce 1998 v Thajsku bylo perorální podávání zidovudinu v dávce 300 mg dvakrát denně od 36. týdne těhotenství až do porodu rovněž účinné v parametru snížení míry přenosu infekce z matky na plod (19% míra infekce virem HIV v placebové větvi versus 9% míra infekce ve větvi pacientek léčených zidovudinem). Tyto údaje a dále data z publikované studie porovnávající různé léčebné režimy zidovudinu cílené na prevenci přenosu infekce virem HIV mezi matkou a plodem ukázaly, že krátkodobé léčebné režimy s podáváním zidovudinu od 36. týdne těhotenství jsou při potlačování perinatální infekce virem HIV méně účinné než dlouhodobější léčebné režimy (zahrnující podávání zidovudinu v období 14. až 34. týdne těhotenství).
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)