| salt:hasText
| - Po jednorázovém podání přípravku Copegus per os je ribavirin rychle absorbován (medián Tmax 1-2 hodiny). Průměrný poločas terminální fáze vylučování ribavirinu po jedné dávce přípravku Copegus se pohybuje mezi 140 a 160 hodinami. Absorpce ribavirinu je podle literárních údajů velmi dobrá, přibližně 10 % dávky označené radionuklidem odchází se stolicí. Absolutní biologická dostupnost přípravku je přibližně 45 %-65 %, což je podmíněno metabolizmem při prvním průchodu játry. Podání jednotlivé dávky ribavirinu v rozmezí od 200 do 1200 mg je charakterizováno přibližně přímou úměrou mezi dávkou a AUCtf. Střední zjevná perorální clearance ribavirinu po podání jednotlivé dávky 600 mg přípravku Copegus kolísá mezi 22 a 29 litry/hodinu. Distribuční objem přípravku Copegus je přibližně 4500 litrů. Ribavirin se neváže na plazmatické bílkoviny.
Farmakokinetika ribavirinu podávaného ve formě jedné perorální dávky přípravku Copegus vykazuje velkou inter- a intraindividuální variabilitu (intraindividuální variabilita 25 % AUC i Cmax), která může být dána rozsáhlým metabolizmem prvního průchodu játry a přesunem uvnitř a vně krevního kompartmentu.
Transport ribavirinu v neplazmatických kompartmentech byl intenzivně studován v červených krvinkách a za nejdůležitější cestu transportu je považován transport uskutečňovaný prostřednictvím ekvilibračního přenašeče nukleosidů typu es. Tento přenašeč se nachází prakticky na všech druzích buněk, což je příčinou velkého distribučního objemu ribavirinu. Poměr koncentrace ribavirinu v krvi a v plazmě odpovídá přibližně poměru 60:1; vysoká hladina ribavirinu v krvi je způsobena jeho sekvestrací v červených krvinkách.
Ribavirin je metabolizován dvěma způsoby: 1) reverzibilní fosforylací, 2) odbouráváním, které spočívá v deribozylaci a hydrolýze amidů za vzniku metabolitů kyseliny triazolkarboxylové. Ribavirin a oba jeho metabolity - triazolkarboxamid a kyselina triazolkarboxylová - jsou vylučovány ledvinami.
Při opakovaném podávání dochází k značné akumulaci ribavirinu v plazmě, AUC12hod opakovaného podávání je vůči jednorázovému podání šestinásobná (podle literárních údajů). Ustáleného stavu je při podávání 600 mg přípravku v perorální formě dvakrát denně dosaženo přibližně po 4 týdnech, střední ustálený stav koncentrace přípravku v plazmě odpovídá přibližně 2200 ng/ml. Po ukončení podávání přípravku je jeho poločas zhruba 300 hodin, což pravděpodobně odráží jeho pomalou eliminaci z neplazmatických kompartmentů.
Vliv jídla: Jídlo s vysokým obsahem tuků podávané současně s jednou dávkou 600 mg přípravku Copegus zvyšuje biologickou dostupnost přípravku. Expoziční parametry ribavirinu – AUC(0-192 hod) a Cmax se zvyšují o 42 %, resp. 66 %, jestliže je přípravek Copegus podán společně se snídaní s vysokým obsahem tuků na rozdíl od podání nalačno. Klinický význam výsledků této studie hodnotící podání jedné dávky přípravku není zřejmý. Expozice ribavirinu při opakovaném podávání přípravku společně s jídlem byla porovnávána u nemocných léčených kombinací peginterferonu alfa-2a a přípravku Copegus s nemocnými léčenými kombinací interferonu alfa-2b a ribavirinu. K dosažení optimální plazmatické koncentrace ribavirinu je doporučeno užívat ribavirin společně s jídlem.
Funkce ledvin: Zjevná clearance ribavirinu je snížena u pacientů s clearance kreatininu <50 ml/min, včetně pacientů v terminálním stadiu onemocnění ledvin (ESRD), kteří jsou trvale závislí na hemodialýze, a představuje přibližně 30 % hodnoty zjištěné u pacientů s normální funkcí ledvin. Na základě malé studie u pacientů se středně závažným nebo závažným poškozením ledvin (clearance kreatininu <50 ml/min), kterým byly podávány snížené denní dávky 600 mg a 400 mg přípravku Copegus, byla zjištěna vyšší plazmatická expozice ribavirinu (AUC) ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin (clearance kreatininu >80 ml/min), kterým byla podávána standardní dávka přípravku Copegus. U pacientů v terminálním stadiu onemocnění ledvin (ESRD), kteří jsou trvale závislí na hemodialýze a kterým byly podávány denní dávky 200 mg přípravku Copegus, představovala průměrná hodnota expozice ribavirinu (AUC) přibližně 80 % hodnoty zjištěné u pacientů s normální funkcí ledvin, kterým byla podávána standardní denní dávka 1000/1200 mg přípravku Copegus. Ribavirin v plazmě je odstraňován hemodialýzou s extrakčním poměrem přibližně 50 %; nicméně z důvodu jeho velkého distribučního objemu nelze významné množství ribavirinu z těla hemodialýzou odstranit efektivně. Zvýšené počty nežádoucích účinků léku byly zaznamenány u pacientů se středně závažným nebo závažným poškozením ledvin, kterým byly podávány dávky hodnocené v této studii. Přestože by dávka ribavirinu podávaná pacientům s významným poškozením ledvin měla být snížena, nejsou k dispozici dostatečné informace o bezpečnosti a účinnosti ribavirinu u těchto pacientů, podle kterých by bylo možno podpořit zvláštní doporučení týkající se úpravy dávkování přípravku (viz body 4.2 a 4.4).
Funkce jater: Farmakokinetika jedné dávky ribavirinu je u nemocných s mírnou, středně těžkou i těžkou jaterní dysfunkcí (klasifikace Child-Pugh A, B nebo C) obdobná jako u zdravých jedinců.
Podávání přípravku pacientům starším 65 let: U starších jedinců nebyly provedeny zvláštní farmakokinetické studie. Ve farmakokinetických studiích, které byly publikovány, nehrál věk nemocných v ovlivnění kinetiky ribavirinu významnou roli; rozhodujícím faktorem byly renální funkce.
Podávání přípravku pacientům ve věku do 18 let: U nemocných mladších 18 let nebyly farmakokinetické vlastnosti ribavirinu podrobně zkoumány. Přípravek Copegus v kombinaci s peginterferonem alfa-2 nebo interferonem alfa-2a je určen k léčbě chronické hepatitidy C pouze u nemocných ve věku 18 let a starších.
Populační farmakokinetika: Populační farmakokinetické analýzy byly provedeny za použití hodnot plazmatické koncentrace získaných v pěti klinických studiích. Statisticky významné spoluproměnné v modelu clearance byly rasový původ a tělesná hmotnost, klinicky významná však byla pouze tělesná hmotnost. Clearance se zvyšovala s rostoucí tělesnou hmotností v rozmezí od 17,7 do 24,8 l/h v rozmezí tělesné hmotnosti od 44 do 155 kg. Clearance kreatininu (snížená až na 34 ml/min) neměla vliv na clearance ribavirinu.
Přenos do ejakulátu: Byl studován přenos ribavirinu ejakulátem. Koncentrace ribavirinu v ejakulátu jsou přibližně dvakrát vyšší než v séru. Byla však odhadnuta systémová expozice ribavirinu u partnerky po sexuálním styku s pacientem léčeným ribavirinem a je extrémně nízká ve srovnání s léčebnými plazmatickými hladinami ribavirinu.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)