| salt:hasText
| - Absorpce
Po jednorázovém podání a po opakovaných perorálních dávkách 75 mg denně je klopidogrel rychle absorbován. Průměrné maximální plazmatické koncentrace nezměněného klopidogrelu (přibližně 2-2,5 ng/ml po jednorázovém perorálním podání 75 mg) byly dosaženy přibližně za 45 minut po podání. Na základě měření vylučování metabolitů klopidogrelu močí se jeho absorpce odhaduje na alespoň 50 %.
Distribuce
Klopidogrel a jeho hlavní cirkulující (inaktivní) metabolit se in vitro reverzibilně vážou na humánní plazmatické proteiny (98% resp., 94%). Vazba není in vitro saturovatelná v širokém rozmezí koncentrací.
Metabolismus
Klopidogrel je extenzivně metabolizován v játrech. Klopidogrel je in vitro a in vivo metabolizován dvěma základními metabolickými cestami: jedna je zprostředkovaná esterázami a vede k hydrolýze na jeho inaktivní karboxylové deriváty (85% cirkulujících metabolitů) druhá je zprostředkovaná cytochromem P450. Klopidogrel je nejprve metabolizovaný na intermediální metabolit 2-oxo-klopidogrel. Následný metabolismus intermediálního metabolitu 2-oxo-klopidogrelu vede ke vzniku aktivního metabolitu, thiolového derivátu klopidogrelu. Tato metabolická cesta je in vitro zprostředkovaná CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 a CYP2B6. Aktivní thiolový metabolit, který byl izolován in vitro , se rychle a ireverzibilně váže na destičkové receptory a inhibuje tak agregaci trombocytů.
Cmax aktivního metabolitu po jednorázové úvodní dávce 300 mg klopidogrelu je dvakrát větší, než po čtyřech dnech podávání 75 mg udržovací dávky. Cmax je dosažena přibližně 30 až 60 minut po podání.
Eliminace
Po podání perorální dávky klopidogrelu značeného 14C se u člověka přibližně 50 % látky vyloučí močí a přibližně 46 % stolicí během 120 hodin po podání. Po jednorázovém podání 75 mg klopidogrelu byl poločas přibližně 6 hodin. Eliminační poločas hlavního cirkulujícího (inaktivního) metabolitu byl po jednorázovém i opakovaném podání 8 hodin.
Farmakogenetika
CYP2C1 se podílí na vzniku jak aktivního metabolitu, tak i intermediálního metabolitu, 2-oxo-klopidogrelu. Bylo zjištěno ex vivo esejí agregace trombocytů, že farmakokinetika aktivního metabolitu klopidogrelu a jeho protidestičkový účinek se liší dle genotypu CYP2C19.
Alela CYP2C19*1 je spojena s plně funkčním metabolismem, zatímco alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 jsou nefunkční. Alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 tvoří většinu alel se sníženou funkcí v bělošské (85 %) a v asijské (99 %) populaci pomalých metabolizátorů. Ostatní alely spojované s nepřítomností nebo se sníženým metabolismem jsou méně časté a zahrnují: CYP2C19*4, *5, *6, *7 a 8. Jak je uvedeno výše, pacient se statutem pomalého metabolizátora bude mít dvě nefunkční alely. Publikované údaje o genotypových frekvencích pomalých metabolizátorů CYP2C19 udávají zhruba 2 % v bělošské populaci, 4% v černošské populaci a 14 % u Číňanů. Testy pro zjištění pacientova genotypu CYP2C19 jsou k dispozici.
V překřížené studii zahrnující 40 zdravých subjektů, přičemž v každé ze čtyř skupin metabolizátorů CYP2C19 (ultrarychlí, rychlí, středně rychlí a pomalí) bylo 10 subjektů, byly hodnoceny farmakokinetické a protisrážlivé odpovědi při podávání dávky 300 mg a následně 75 mg/den, a 600 mg a následně 150 mg/den, v obou případech celkem po dobu 5 dní (ustálený stav). Mezi ultrarychlými, rychlými a středně rychlými metabolizátory nebyly pozorovány žádné podstatné rozdíly v expozici aktivnímu metabolitu a ve střední hodnotě inhibice agregace destiček (IPA). U pomalých metabolizátorů byla expozice aktivnímu metabolitu snížena o 63-71 % ve srovnání s rychlými metabolizátory. V dávkovacím režimu 300 mg/75 mg byly u pomalých metabolizátorů se střední hodnotou IPA (5 μmol ADP) 24 % (24 hodin) a 37 % (den 5) protisrážlivé odpovědi sníženy, ve srovnání s IPA 39 % (24 hodin) a 58 % (den 5) u rychlých metabolizátorů a 37 % (24 hodin) a 60 % (den 5) u středně rychlých metabolizátorů. V případě dávkovacího režimu 600 mg/150 mg byla u pomalých metabolizátorů expozice aktivnímu metabolitu vyšší, než při režimu 300 mg/75 mg. Kromě toho byly hodnoty IPA 32 % (24 hodin) a 61 % (den 5), což byly hodnoty vyšší než u pomalých metabolizátorů v režimu 300 mg/75 mg, a byly obdobné jako u jiných skupin metabolizátorů CYP2C19 dostávajících dávky 300 mg/75 mg. V klinických studiích dosud nebyl pro tuto populaci pacientů stanoven odpovídající dávkovací režim.
V souladu s výše uvedenými výsledky bylo meta-analýzou 6 studií zahrnujících 335 subjektů léčených klopidogrelem v ustáleném stavu prokázáno, že expozice aktivnímu metabolitu u středně rychlých metabolizátorů byla snížena o 28 % a u pomalých metabolizátorů o 72 %, zatímco inhibice agregace destiček (5 μmol ADP) byla snížena, přičemž IPA byla o 5,9 % resp. 21,4 % nižší než u rychlých metabolizátorů.
Vliv genotypu CYP2C19 na klinický výsledek u pacientů léčených klopidogrelem ještě nebyl v prospektivních randomizovaných, kontrolovaných klinických studiích hodnocen. Pro vyhodnocení jeho vlivu však byla u pacientů léčených klopidogrelem provedena řada retrospektivních analýz, z nichž jsou známy výsledky genotypu: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477) a ACTIVE-A (n=601), stejně jako množství publikovaných kohortových studií.
V TRITON-TIMI 38 a 3 kohortových studiích (Collet, Sibbig, Giusti) byl u kombinované skupiny pacientů se statutem buď středně rychlých nebo pomalých metabolizátorů vyšší výskyt kardiovaskulárních příhod (úmrtí, infarkt myokardu a cévní mozková příhoda) nebo trombózy stentu ve srovnání s rychlými metabolizátory.
V CHARISMA a v jedné kohortové studii (Simon) byl pozorován zvýšený výskyt příhod pouze u pomalých metabolizátorů ve srovnání s rychlými metabolizátory.
V CURE, CLARITY, ACTIVE-A a v jedné kohortové studii (Trenk) nebyl zjištěn zvýšený výskyt příhod na základě metabolického stavu.
Žádná z těchto analýz nebyla dostatečná pro zjištění odlišností výsledku u pomalých metabolizátorů.
Zvláštní populace
Farmakokinetika aktivního metabolitu klopidogrelu není známa v těchto zvláštních populacích.
Porucha funkce ledvin
Po opakované dávce 75 mg klopidogrelu denně u subjektů se závažným renálním onemocněním (clearance kreatininu 5-15 ml/min) byla ADP- indukovaná inhibice agregace trombocytů nižší (25%) než u zdravých subjektů, nicméně čas prodloužení krvácení byl obdobný jako u zdravých subjektů, kteří užívali 75 mg klopidogrelu denně. Navíc, u všech pacientů byla dobrá klinická tolerance.
Porucha funkce jater
Po opakovaném podání 75 mg klopidogrelu denně po dobu 10 dnů u pacientů se závažným jaterním poškozením byla ADP-indukovaná inhibice agregace trombocytů obdobná jako u zdravých subjektů. V obou skupinách bylo také obdobné průměrné prodloužení doby krvácení.
Rasa
Prevalence alel CYP2C19, které mají za následek intermediální nebo pomalý metabolismus CYP2C19, se liší v závislosti na rase/etnické skupině (viz Farmakogenetika). Z literatury jsou dostupné jen omezené údaje týkající se asijské populace ke zhodnocení vlivu genotypu CYP2C19 na klinický efekt daný výskytem kardiovaskulárních příhod.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)