| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: látky modifikující lipidy, inhibitory HMG CoA reduktázy
ATC kód: C10AA05
Atorvastatin je selektivním a kompetitivním inhibitorem HMG-CoA reduktázy. Tento enzym katalyzuje přeměnu z 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-koenzymu A na mevalonát, což je prekurzor sterolů včetně cholesterolu. V játrech jsou triglyceridy a cholesterol zabudovány do lipoproteinů o velmi nízké hustotě (VLDL) a uvolňovány do plasmy pro jejich transport do periferních tkání. Lipoproteiny o nízké hustotě (LDL), vzniklé z VLDL, jsou primárně katabolizovány receptory s vysokou afinitou k LDL (LDL receptory).
Atorvastatin snižuje hladiny cholesterolu a lipoproteinů v plasmě inhibicí HMG-CoA reduktázy a následně inhibicí syntézy cholesterolu v játrech a zvyšuje počet jaterních LDL receptorů na buněčném povrchu, tím je urychlena absorpce a katabolismus LDL.
Atorvastatin snižuje tvorbu LDL a počet LDL částic. Zapříčiňuje výrazné a trvalé zvýšení aktivity LDL receptorů, spojené s výhodnými změnami kvality cirkulujících LDL částic. Atorvastatin je účinný ve snižování hladiny LDL-cholesterolu u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií, což je populace pacientů, která obvykle nereaguje na léčivé přípravky snižující lipidy.
Ve studiích sledujících vliv různých dávek bylo prokázáno, že atorvastatin snížil hladiny celkového cholesterolu (o 30% - 46%), LDL-cholesterolu (o 41% - 61%), apolipoproteinu B (o 34% - 50%) a triglyceridů (o 14% - 33%), přičemž současně vyvolává ve variabilní míře zvýšení HDL-cholesterolu a apolipoproteinu A1. Tyto výsledky jsou konzistentní u pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií, nefamiliární formou hypercholesterolemie a smíšenou hyperlipidemií včetně pacientů s non-insulin dependentním diabetes mellitus.
Bylo prokázáno, že snížení celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a apolipoproteinu B snižuje riziko kardiovaskulárních příhod a kardiovaskulární mortality.
Homozygotní familiární hypercholesterolemie
V multicentrické 8-týdenní otevřené studii s dobrovolnou možností prodloužení bylo zapojeno 335 pacientů, z nichž 89 trpělo homozygotní familiární hypercholesterolemií. U těchto 89 pacientů bylo průměrné snížení LDL-cholesterolu přibližně 20%. Atorvastatin byl podáván v dávce až 80 mg/den.
Ateroskleróza
Ve studii „Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study“ (REVERSAL) se hodnotil efekt intenzivní hypolipidemické léčby pomocí atorvastatinu 80 mg a standardní hypolipidemické léčby pomocí pravastatinu 40 mg na aterosklerózu koronárních arterií pomocí intravaskulárního ultrazvuku (IVUS, intravascular ultrasound) během angiografie u pacientů s koronárním onemocněním srdce. V tomto randomizovaném, dvojitě zaslepeném, multicentrickém, kontrolovaném klinickém hodnocení byl IVUS proveden při zahájení terapie a poté po 18 měsících u 502 pacientů. Ve skupině s atorvastatinem (n=253) nebyla zjištěna žádná progrese aterosklerózy.
Střední změna celkového objemu ateromu (primární kritérium klinického hodnocení) oproti základním hodnotám, vyjádřená v procentech, činila -0,4% (p=0,98) ve skupině s atorvastatinem a +2,7% (p=0,001) ve skupině s pravastatinem (n=249). V porovnání s pravastatinem byly účinky atorvastatinu statisticky významné (p=0,02). Účinek intenzivního snižování hladiny lipidů na kardiovaskulární cílové parametry (endpointy, např. potřeba revaskularizace, nefatální IM, koronární smrt) nebyl v rámci tohoto klinického hodnocení zkoumán.
Ve skupině s atorvastatinem byla hladina LDL-cholesterolu (LDL-C) průměrně snížena na střední hodnotu 2,04 mmol/l ( 0,8 (78,9 mg/dl ( 30) oproti základní hladině 3,89 mmol/l ( 0,7 (150 mg/dl ( 28) a ve skupině s pravastatinem byla hladina LDL-cholesterolu (LDL-C) snížena na střední hodnotu 2,85 mmol/l ( 0,7 (110 mg/dl ( 26) oproti základní hladině 3,89 mmol/l ( 0,7 (150 mg/dl ( 26) (p<0,0001). Atorvastatin rovněž vedl ke statisticky významnému snížení střední hodnoty celkového cholesterolu (TC – total cholesterol) o 34,1% (pravastatin: -18,4%, p<0,0001), středních hladin triglyceridů (TG) o 20% (pravastatin: -6,8%, p<0,0009) a střední hladiny apolipoproteinu B o 39,1% (pravastatin: -22,0%, p<0,0001). Atorvastatin vedl k nárůstu střední hladiny HDL-cholesterolu (HDL_C) o 2,9% (pravastatin: +5,6%, p=NS). Ve skupině s atorvastatinem byl zjištěn střední pokles CRP o 36,4%, v porovnání se snížením o 5,2% ve skupině s pravastatinem (p<0,0001).
Výsledky této klinické studie byly získány při použití dávky 80 mg. Nelze je tudíž extrapolovat na nižší dávky.
Profily bezpečnosti a snášenlivosti byly u obou léčebných skupin srovnatelné.
Účinek intenzivního snižování lipidů na hlavní kardiovaskulární cílové parametry nebyl v této studii sledován. Proto není klinický význam těchto výsledků s ohledem na primární a sekundární prevenci kardiovaskulárních příhod znám.
Akutní koronární syndrom
Ve studii MIRACL byl hodnocen atorvastatin 80 mg u 3086 pacientů (atorvastatin n=1538; placebo n=1548) s akutním koronárním syndromem (non-Q infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris). Léčba byla zahájena v akutní fázi po přijetí do nemocnice a trvala po dobu 16 týdnů. Léčba atorvastatinem 80 mg/den prodloužila dobu do výskytu kombinovaného primárního cílového parametru (definovaného jako úmrtí ze všech příčin, nefatální IM, resuscitovaná srdeční zástava nebo známky myokardiální ischemie vyžadující hospitalizaci) ukazující na snížení rizika o 16% (p=0,048). K tomuto výsledku přispělo především 26% (p=0,018) snížení opakovaných hospitalizací kvůli angině pectoris s prokázanou myokardiální ischemií. Další sekundární cílové parametry nedosáhly statistické významnosti (souhrnně: placebo 22,2%, atorvastatin: 22,4%).
Bezpečnostní profil atorvastatinu ve studii MIRACL byl v souladu s popisem v bodu 4.8.
Prevence kardiovaskulárních onemocnění
Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální ICHS byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Pacienti byli hypertonici ve věku 40-79 let, bez předchozího infarktu myokardu nebo léčené anginy pectoris a s hladinami TC ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všichni pacienti měli alespoň 3 předem definované kardiovaskulární rizikové faktory: mužské pohlaví, věk ≥55 let, kouření, diabetes, pozitivní rodinná anamnéza ICHS u příbuzných 1. stupně, TC: HDL-C >6, ischemická choroba dolních končetin, hypertrofie levé komory, předchozí cerebrovaskulární příhoda, specifické abnormality na EKG, proteinurie/albuminurie. Ne u všech pacientů bylo odhadované riziko první kardiovaskulární příhody považováno za vysoké.
Pacienti byli léčeni antihypertenzní terapií (buď režimem založeným na amlodipinu nebo na atenololu) a buď atorvastatinem 10 mg denně (n=5168) nebo placebem (n=5137).
Absolutní a relativní redukce rizika pomocí atorvastatinu byla následující:
Příhoda
Relativní pokles rizika
(%)
Počet příhod
(atorvastatin vs. placebo)
Absolutní pokles rizika1
(%)
p-hodnota
Fatální ICHS nebo nefatální IM
Celkové kardiovaskulární příhody a revaskularizace
Celkové koronární příhody
36%
20%
29%
100 vs. 154
389 vs. 483
178 vs. 247
1,1%
1,9%
1,4%
0,0005
0,0008
0,0006
1Založeno na rozdílu příhod, které se vyskytly v průběhu sledování 3,3 roku.
ICHS = ischemická choroba srdeční; IM = infarkt myokardu.
Celková mortalita a kardiovaskulární mortalita nebyly signifikantně sníženy (185 vs. 212 příhod, p=0,17 a 74 vs. 82 příhod, p=0,51). V analýze podskupin založené na pohlaví (81% mužů a 19% žen) bylo možno sledovat prospěšný účinek z použití atorvastatinu u mužů, ale nemohl být stanoven u žen pravděpodobně v důsledku malého počtu příhod v ženské podskupině. Celková a kardiovaskulární mortalita byly číselně vyšší u žen (38 vs. 30 a 17 vs. 12), ale nedosáhly statistické významnosti. Byla nalezena statisticky významná interakce v závislosti na použité antihypertenzní terapii. Primární cílový parametr (fatální ICHS a nefatální IM) byl signifikantně snížen atorvastatinem u pacientů léčených amlodipinem (HR 0,47 (0,32 - 0,69), p = 0,00008), ale nikoli u pacientů léčených atenololem (HR 0,83 (0,59 - 1,17), p= 0,287).
Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální kardiovaskulární onemocnění byl též hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované studii „Collaborative Atorvastatin Diabetes Study“ (CARDS) u pacientů s diabetem 2. typu, ve věku 40-75 let, bez kardiovaskulárního onemocnění v anamnéze a s LDL-C ≤4,14 mmol/l (160 mg/dl) a TG ≤6,78 mmol/l (600 mg/dl). Všichni pacienti měli přítomen alespoň jeden z následujících rizikových faktorů: hypertenze, kouření, retinopatie, mikroalbuminurie a makrolabuminurie.
Pacienti byli léčeni buď atorvastatinem 10 mg denně (n=1428) nebo placebem (n=1410), medián doby sledování byl 3,9 let.
Absolutní a relativní redukce rizika pomocí atorvastatinu byly následující:
Příhoda
Relativní pokles rizika (%)
Počet příhod
(atorvastatin vs placebo)
Absolutní pokles rizika1
(%)
p-hodnota
Závažné kardiovaskulární příhody (fatální a nefatální AIM, němý IM, náhlá srdeční smrt, nestabilní angina pectoris, CABG, PTCA, revaskularizace, CMP)
IM (fatální a nefatální AIM, němý IM)
CMP (fatální a nefatální)
37%
42%
48%
83 vs. 127
38 vs. 64
21 vs. 39
3,2%
1,9%
1,3%
0,0010
0,0070
0,0163
1Založeno na rozdílu příhod, které se vyskytly v průběhu sledování 3,9 roku.
ICHS = ischemická choroba srdeční, AIM = akutní infarkt myokardu, CABG = coronary artery bypass graft (aortokoronární bypass), PTCA = percutaneous transluminal coronary angioplasty (perkutánní transluminální koronární angioplastika), CMP = cévní mozková příhoda.
Nebyl nalezen rozdíl účinku léčby v závislosti na pohlaví pacienta, věku nebo vstupních hodnotách LDL-C. Byl zaznamenán příznivý trend v podílu celkové mortality ve prospěch atorvastatinu (82 úmrtí ve skupině užívající placebo vs. 61 úmrtí ve skupině léčené atorvastatinem, p=0,0592).
Opakované cévní mozkové příhody (CMP)
Ve studii Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) byl hodnocen účinek atorvastatinu 80 mg denně nebo placeba na následný výskyt CMP u 4731 pacientů, kteří prodělali CMP nebo transitorní ischemickou ataku (TIA) během předcházejících 6 měsíců a neměli ischemickou chorobu srdeční (ICHS) v anamnéze. 60% pacientů byli muži ve věku 21-92 let (průměrný věk 63 let), a měli průměrné vstupní hodnoty LDL-C 3,4 mmol/l (133 mg/dl). Střední LDL-C byl 1,9 mmol/l (73 mg/dl) během léčby atorvastatinem a 3,3 mmol/l (129 mg/dl) během léčby placebem. Medián doby sledování byl 4,9 let.
Atorvastatin 80 mg snižoval riziko primárního cílového parametru (endpointu) fatální nebo nefatální CMP o 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 nebo 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 po úpravě vstupních faktorů) v porovnání s placebem. Mortalita ze všech příčin byla 9,1% (216/2365) u atorvastatinu vs. 8,9% (211/2366) u placeba.
V post-hoc analýze atorvastatin 80 mg snižoval výskyt ischemické CMP (218/2365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%, p=0,02) a zvyšoval výskyt hemoragické CMP (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p=0,02) ve srovnáním s placebem.
Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s hemoragickou CMP v anamnéze (7/45 u atorvastatinu vs. 2/48 u placeba; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), a riziko ischemické CMP bylo mezi skupinami podobné (3/45 u atorvastatinu vs.2/48 u placeba; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).
Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s lakunárním infarktem v anamnéze (20/708 u atorvastatinu versus 4/701 u placeba; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), ovšem riziko ischemické CMP bylo u těchto pacientů sníženo (79/708 u atorvastatinu vs.102/701 u placeba; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Je možné, že riziko CMP je zvýšené u pacientů s lakunárním infarktem v anamnéze, kteří užívají atorvastatin 80 mg/den.
Mortalita ze všech příčin byla 15,6% (7/45) u atorvastatinu versus 10,4% (5/48) u podskupiny pacientů s dříve prodělanou hemoragickou CMP. Mortalita ze všech příčin byla 10,9% (77/708) u atorvastatinu vs. 9,1% (64/701) u placeba u podskupiny pacientů s dříve prodělaným lakunárním infarktem.
Pediatrická populace
Heterozygotní familiární hypercholesterolemie u dětí ve věku 6-17 let
U dětí a dospívajících s geneticky potvrzenou heterozygotní familiární hypercholesterolemií a výchozí hodnotou LDL-C 4 mmol/l byla provedena 8-týdenní otevřená studie s cílem vyhodnotit farmakokinetiku, farmakodynamiku a bezpečnost a snášenlivost atorvastatinu. Do této studie bylo zahrnuto celkem 39 dětí a dospívajících ve věku 10 až 17 let. V kohortě A bylo 15 dětí ve věku 6 až 12 let, vývojový stupeň 1 dle Tannerovy stupnice. V kohortě B bylo 24 dětí ve věku 10 až 17 let, vývojový stupeň ≥2 dle Tannera.
Zahajovací dávka atorvastatinu byla 5 mg denně ve formě žvýkacích tablet v kohortě A a 10 mg denně ve formě tablet v kohortě B. Bylo umožněno zdvojit dávku atorvastatinu v případě, že subjekt nedosáhl cílové hladiny LDL-C <3,35 mmol/l ve 4. týdnu a byl-li atorvastatin dobře snášen.
Střední hodnoty LDL-C, TC, VLDL-C, a Apo B se do 2. týdne snížily u všech subjektů. U subjektů se zdvojenou dávkou byl pozorován další pokles již ve 2. týdnu, při prvním vyhodnocení, po zvýšení dávky. Střední hodnoty procentního snížení lipidových parametrů byly podobné u obou kohort, nezávisle na tom, zda subjekt užíval zahajovací dávku nebo zdvojenou dávku. V 8. týdnu se hladina LDL cholesterolu (LDL-C) snížila v průměru o 40% ve srovnání s výchozí hodnotou a hladina celkového cholesterolu (TC) v průměru o 30% ve srovnání s výchozí hodnotou.
Heterozygotní familiární hypercholesterolemie u dětí ve věku 10-17 let
Do dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie následované otevřenou fází bylo zahrnuto 187 chlapců a dívek po menarché ve věku 10-17 let (střední věk 14,1 let) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (FH) nebo těžkou hypercholesterolemií. Tito pacienti byli na dobu 26 týdnů randomizováni buď do skupiny s atorvastatinem (n=140), nebo placebem (n=47), a poté byl všem po dobu dalších 26 týdnů podáván atorvastatin. Dávka atorvastatinu (1x denně) byla první 4 týdny 10 mg a byla titrována na 20 mg v případě, že hladina LDL-C >3,36 mmol/l. Během 26-týdenní dvojitě zaslepené fáze vedlo podávání atorvastatinu k významnému snížení plasmatické hladiny celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu, triglyceridů a apolipoproteinu B. Během 26-týdenní dvojitě zaslepené fáze byla střední hodnota dosažené hladiny LDL-C 3,38 mmol/l (rozmezí: 1,81-6,26 mmol/l) ve skupině užívající atorvastatin, v porovnání s 5,91 mmol/l (rozmezí: 3,93-9,96 mmol/l) ve skupině užívající placebo.
Další pediatrická studie, srovnávající atorvastatin s kolestipolem u pacientů s hypercholesterolemií ve věku 10-18 let, ukázala, že podávání atorvastatinu (n=25), v porovnání s podáváním kolestipolu (n=31), vedlo k významnému snížení LDL-C ve 26. týdnu (p<0,05).
Program použití ze soucitu u pacientů s těžkou hypercholesterolemií (včetně homozygotní hypercholesterolemie) zahrnoval 46 dětských pacientů léčených atorvastatinem titrovaným podle odpovědi (některým subjektům byla podávána dávka 80 mg denně). Studie probíhala podobu 3 let: LDL-C byl snížen o 36%.
Dlouhodobá účinnost podávání atorvastatinu u dětí na snížení morbidity a mortality v dospělosti nebyla stanovena.
Evropská léková agentura rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s atorvastatinem u dětí ve věku 0 až 6 let v léčbě heterozygotní hypercholesterolemie a u dětí ve věku 0 až 18 let v léčbě homozygotní familiární hypercholesterolemie, kombinované (smíšené) hypercholesterolemie, primární hypercholesterolemie a v prevenci kardiovaskulárních příhod (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)