| salt:hasText
| - Atorvastatin je selektivním a kompetitivním inhibitorem HMG-CoA reduktázy. Tento enzym katalyzuje přeměnu z 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-koenzymu A na mevalonát, což je prekurzor sterolů včetně cholesterolu. V játrech jsou triglyceridy a cholesterol zabudovány do VLDL a plazmou jsou transportovány do periferních tkání. Lipoproteiny o nízké hustotě (LDL), vzniklé z VLDL, jsou katabolizovány primárně vysoce afinitními LDL receptory.
Atorvastatin snižuje hladiny cholesterolu a lipoproteinů v plazmě inhibicí HMG-CoA reduktázy a inhibicí syntézy cholesterolu v játrech a zvyšuje počet jaterních LDL receptorů na buněčném povrchu, a tím je urychlena absorpce a katabolismus LDL.
Atorvastatin snižuje tvorbu LDL a počet LDL částic. Zapříčiňuje výrazné a trvalé zvýšení aktivity LDL receptorů, spojené s výhodnými změnami kvality cirkulujících LDL částic. Atorvastatin účinně snižuje hladiny LDL-cholesterolu u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií, což je populace pacientů, která obvykle nereaguje na hypolipidemickou léčbu.
V klinické studii sledující vliv dávky na účinnost léčby bylo prokázáno, že atorvastatin snížil hladiny celkového cholesterolu (o 30-46 %), LDL-cholesterolu (o 41-61 %), apolipoproteinu B (o 34-50 %) a triglyceridů (o 14-33%), přičemž současně vyvolává ve variabilní míře zvýšení HDL-cholesterolu a apolipoproteinu A1.
Účinnost dávky u pacientů s primární hypercholesterolemií
Atorvastatindávka (mg)
N
Total-C (%)
LDL-C (%)
Apo B (%)
TG (%)
HDL-C (%)
Placebo
12
5
8
6
-1
-2
10
11
-30
-41
-34
-14
4
20
10
-35
-44
-36
-33
12
40
11
-38
-50
-41
-25
-3
80
11
-46
-61
-50
-27
3
Nastavený průměr % změna od základní hodnoty
Tyto výsledky byly zjištěny u pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií, nefamiliárními formami hypercholesterolemie a smíšenými hyperlipidemiemi včetně pacientů s non-inzulin dependentním diabetes mellitus.
Bylo prokázáno, že snížení celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a apolipoproteinu B snižuje riziko kardiovaskulárních příhod a kardiovaskulární mortality. Studie mortality a morbidity s atorvastatinem nebyly ještě dokončeny.
Ateroskleróza
Ve studii REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) se hodnotil efekt intenzivní hypolipidemické léčby pomocí atorvastatinu 80 mg a standardní hypolipidemické léčby pomocí pravastatinu 40 mg na aterosklerózu koronárních arterií pomocí IVUS (intravascular ultrasound) během angiografie u pacientů s ICHS. V tomto randomizovaném, dvojitě slepém, multicentrickém, kontrolovaném klinickém hodnocení byl IVUS proveden při zahájení a poté po 18 měsících, a sice u 502 pacientů. Ve skupině s atorvastatinem (n=253) nebyla zjištěna žádná progrese aterosklerózy.
Střední změna celkového objemu ateromu (primární kritérium klinického hodnocení) oproti základním hodnotám, vyjádřená v procentech, činila -0,4 % (p=0,98) ve skupině s atorvastatinem a +2,7 % (p=0,001) ve skupině s pravastatinem (n=249). V porovnání s pravastatinem byly účinky atorvastatinu statisticky významné (p=0,02). Účinek intenzivního snižování hladiny lipidů na kardiovaskulární endpointy (např. potřeba revaskularizace, nefatální IM, koronární smrt) nebyl v rámci tohoto klinického hodnocení zkoumán.
Ve skupině s atorvastatinem byla hladina LDL-C snížena na střední hodnotu 2,04 mmol/l ( 0,8 (78,9 mg/dl ( 30) oproti základní hladině 3,89 mmol/l ( 0,7 (150 mg/dl ( 28) a ve skupině s pravastatinem byla hladina LDL-C snížena na střední hodnotu 2,85 mmol/l ( 0,7 (110 mg/dl ( 26) oproti základní hladině 3,89 mmol/l ( 0,7 (150 mg/dl ( 26) (p<0,0001). Atorvastatin rovněž vedl ke statisticky významnému snížení střední hodnoty TC o 34,1 % (pravastatin: -18,4 %, p<0,0001), středních hladin TG o 20 % (pravastatin: -6,8 %, p<0,0009) a střední hladiny apolipoproteinu B o 39,1 % (pravastatin: -22,0%, p<0,0001). Atorvastatin vedl k nárůstu střední hladiny HDL-C o 2,9 % (pravastatin: +5,6 %, p=NS). Ve skupině s atorvastatinem byl zjištěn střední pokles CRP o 36,4 %, v porovnání se snížením o 5,2 % ve skupině s pravastatinem (p<0,0001).
Výsledky tohoto klinického hodnocení byly získány při použití dávky 80 mg. Nelze je tudíž extrapolovat na sílu nižších dávek.
Profily bezpečnosti a snášenlivosti byly u obou léčebných skupin srovnatelné.
V této studii nebyl zkoumán vliv intenzivních lipidů snižovaných atorvastatinem na kardiovaskulární mortalitu a morbiditu. Proto není klinický význam těchto znázorněných výsledků s ohledem na primární a sekundární prevenci kardiovaskulárních příhod známý.
Heterozygótní familiární hypercholesterolemie u pediatrických pacientů
V jedné dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii, po které následovala fáze s otevřeným označením, bylo 187 chlapců a dívek po první menstruaci ve věku 10-17 let (průměrný věk 14.1 let) s heterozygótní familiární hypercholesterolemií (FH) nebo závažnou hypercholesterolemií randomizováno do skupin atorvastatinu (n=140) nebo placeba (n=47) po dobu 26 týdnů a poté všichni dostávali atorvastatin po dobu 26 týdnů. Zařazení do studie vyžadovalo: 1) výchozí hladinu LDL-C (4,91 mmol/l nebo 2) výchozí hodnotu LDL-C (4,14 mmol/l a pozitivní familiární anamnézu FH nebo dokumentované předčasné kardiovaskulární onemocnění u některého příbuzného v prvním nebo druhém stupni. Průměrná výchozí hodnota LDL-C byla 5,65 mmol/l (rozmezí: 3,58-9,96 mmol/l) ve skupině atorvastatinu oproti 5,95 mmol/l (rozmezí: 4,14-8,39 mmol/l) ve skupině placeba. Dávkování atorvastatinu (jednou denně) bylo 10 mg po dobu prvních 4 týdnů se vzestupnou titrací na 20 mg, pokud byla hladina LDL-C >3,36 mmol/l. Počet pacientů léčených atorvastatinem, kteří potřebovali vzestupnou titraci na 20 mg po týdnu 4 v průběhu dvojitě zaslepené fáze, byl 80 (57,1 %).
Atorvastatin významně snižoval plazmatické hladiny celkového cholesterolu, LDL-C, triglyceridů, a apolipoproteinu B během 26 týdnů dvojitě zaslepené fáze (viz tabulka 2).
TABULKA 2. Účinky snižování lipidů atorvastatinem u dospívajících hochů a dívek s heterozygótní familiární hypercholesterolemií nebo závažnou hypercholesterolemií (střední procentická změna konečného ukazatele oproti výchozí hodnotě v populaci ITT (intention-to-treat)
DÁVKO-
VÁNÍ
N
Celkový-C
LDL-C
HDL-C
TG
Apo B
Placebo
47
-1,5
-0,4
-1,9
1,0
0,7
Atorvastatin
140
-31,4
-39,6
2,8
-12,0
-34,0
Průměrná dosažená hodnota LDL-C byla 3,38 mmol/l (rozmezí: 1,81-6,26 mmol/l) ve skupině atorvastatinu oproti 5,91 mmol/l (rozmezí: 3,93-9,96 mmol/l) ve skupině placeba v průběhu 26-týdenní dvojitě zaslepené fáze.
V této omezené kontrolované studii nebyl žádný pozorovatelný účinek na růst nebo pohlavní dospívání u chlapců nebo na délku menstruace u dívek. Atorvastatin nebyl dosud studován v kontrolovaných studiích, které by zahrnovaly prepubertální pacienty nebo pacienty mladší 10 let. Bezpečnost a účinnost dávek převyšujících 20 mg nebyla u dětí studována. Dlouhodobá účinnost terapie atorvastatinem v dětství na snížení morbidity a mortality v dospělosti nebyla zjišťována.
Prevence kardiovaskulárních onemocnění
Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální ICHS byl hodnocen v randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované studii Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Pacienti byli hypertonici ve věku 40-79 let, bez předchozího infarktu myokardu nebo léčené anginy pectoris a s hladinami TC ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všichni pacienti měli alespoň 3 předem definované kardiovaskulární rizikové faktory: mužské pohlaví, věk ≥ 55 let, kouření, diabetes, pozitivní rodinná anamnéza ICHS u příbuzných 1. stupně, TC: HDL-C > 6, ischemická choroba dolních končetin, hypertrofie levé komory, předchozí cerebrovaskulární příhoda, specifické abnormality na EKG, proteinurie/albuminurie. Ne u všech pacientů bylo odhadované riziko první kardiovaskulární příhody považováno za vysoké.
Pacienti byli léčeni antihypertenzní terapií (buď režimem založeným na amlodipinu nebo na atenololu) a buď atorvastatinem 10 mg denně (n=5168) nebo placebem (n=5137).
Absolutní a relativní redukce rizika pomocí atorvastatinu byla následující:
Příhoda
Relativní pokles rizika (%)
Počet příhod (atorvastatin vs. placebo)
Absolutní pokles rizika1 (%)
p-hodnota
Fatální ICHS nebo nefatální IM
Celkové kardiovaskulární příhody a revaskularizace
Celkové koronární příhody
36 %
20 %
29 %
100 vs. 154
389 vs. 483
178 vs 247
1,1 %
1,9 %
1,4 %
0,0005
0,0008
0,0006
1Založeno na rozdílu příhod které se vyskytly v průběhu sledování 3,3 roku.
ICSH = ischemická choroba srdeční; IM = infarkt myokardu.
Celková mortalita a kardiovaskulární mortalita nebyly signifikantně sníženy (185 vs. 212 příhod, p=0,17 a 74 vs. 82 příhod, p=0,51). V analýze podskupin založené na pohlaví (81 % mužů a 19 % žen) bylo možno sledovat prospěšný účinek z použití atorvastatinu u mužů, ale nemohl být stanoven u žen pravděpodobně v důsledku malého počtu příhod v ženské podskupině. Celková a kardiovaskulární mortalita byly číselně vyšší u žen (38 vs. 30 a 17 vs. 12), ale nedosáhly statistické významnosti. Byla nalezena statisticky významná interakce v závislosti na použité antihypertenzní terapii. Primární cílový ukazatel (fatální ICHS a nefatální IM) byl signifikantně snížen atorvastatinem u pacientů léčených amlodipinem (HR 0,47 (0,32 - 0,69), p = 0,00008), ale nikoli u pacientů léčených atenololem (HR 0,83 (0,59 - 1,17), p= 0,287).
Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální kardiovaskulární onemocnění byl též hodnocen v randomizované, dvojitě slepé, multicentrické, placebem kontrolované studii „Collaborative Atorvastatin Diabetes Study“ (CARDS) u pacientů s diabetem II. typu, ve věku 40-75 let, bez kardiovaskulárního onemocnění v anamnéze a s LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) a TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Všichni pacienti měli přítomen alespoň jeden z následujících rizikových faktorů: hypertenze, kouření, retinopatie, mikroalbuminurie a makrolabuminurie.
Pacienti byli léčeni buď atorvastatinem 10 mg denně (n=1428) nebo placebem (n=1410), medián doby sledování byl 3,9 let.
Absolutní a relativní redukce rizika pomocí atorvastatinu byly následující:
Příhoda
Relativní pokles rizika (%)
Počet příhod (atorvastatin vs placebo)
Absolutní pokles rizika1 (%)
p-hodnota
Závažné kardiovaskulární příhody (fatální a nefatální AIM, němý IM, náhlá srdeční smrt, nestabilní angina pectoris, CABG, PTCA, revaskularizace, CMP)
IM (fatální a nefatální AIM, němý IM)
CMP (fatální a nefatální)
37 %
42 %
48 %
83 vs. 127
38 vs 64
21 vs. 39
3,2 %
1,9 %
1,3 %
0,0010
0,0070
0,0163
1Založeno na rozdílu příhod které se vyskytly v průběhu sledování 3,9 roku.
AIM = akutní infarkt myokardu, CABG = coronary artery bypass graft (aortokoronární bypass), IM = infarkt myokardu, PTCA = percutaneous transluminal coronary angioplasty (perkutánní transluminální koronární angioplastika), CMP = cévní mozková příhoda.
Nebyl nalezen rozdíl účinku léčby v závislosti na pohlaví pacienta, věku nebo vstupních hodnotách LDL-C. Byl zaznamenán příznivý trend v podílu celkové mortality ve prospěch atorvastatinu (82 úmrtí ve skupině užívající placebo vs. 61 úmrtí ve skupině léčené atorvastatinem, p=0,0592).
Opakované cévní mozkové příhody (CMP)
Ve studii SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) byl hodnocen účinek atorvastatinu 80 mg denně nebo placeba na následný výskyt CMP u 4 731 pacientů, kteří prodělali CMP nebo transitorní ischemickou ataku (TIA) během předcházejících 6 měsíců a neměli ischemickou chorobu srdeční (ICHS) v anamnéze. 60% pacientů byli muži ve věku 21-92 let (průměrný věk 63 let), a měli průměrné vstupní hodnoty LDL-C 3,4 mmol/l (133 mg/dl). Střední LDL-C byl 1,9 mmol/l (73 mg/dl) během léčby atorvastatinem a 3,3 mmol/l (129 mg/dl) během léčby placebem. Medián doby sledování byl 4,9 let.
Atorvastatin 80 mg snižoval riziko primárního endpointu fatální nebo nefatální CMP o 15 % (HR 0,85; 95 % CI, 0,72-1,00; p=0,05 nebo 0,84; 95 % CI, 0,71-0,99; p=0,03 po úpravě vstupních faktorů) v porovnání s placebem. Mortalita ze všech příčin byla 9,1 % (216/2 365) u atorvastatinu vs. 8,9 % (211/2 366) u placeba.
V post-hoc analýze, atorvastatin 80 mg snižoval výskyt ischemické CMP (218/2 365, 9,2 % vs. 274/2 366, 11,6 %, p=0,01) a zvyšoval výskyt hemoragické CMP (55/2 365, 2,3 % vs. 33/2 366, 1,4 %, p=0,02) ve srovnáním s placebem.
Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s hemoragickou CMP v anamnéze (7/45 u atorvastatinu vs. 2/48 u placeba; HR 4,06; 95 % CI, 0,84-19,57), a riziko ischemické CMP bylo mezi skupinami podobné (3/45 u atorvastatinu vs.2/48 u placeba; HR 1,64; 95 % CI, 0,27-9,82).
Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s lakunárním infarktem v anamnéze (20/708 u atorvastatinu versus 4/701 u placeba; HR 4,99; 95 % CI, 1,71-14,61), ovšem riziko ischemické CMP bylo u těchto pacientů sníženo (79/708 u atorvastatinu vs.102/701 u placeba; HR 0,76; 95 % CI, 0,57-1,02). Je možné, že riziko CMP je zvýšené u pacientů s lakunárním infarktem v anamnéze, kteří užívají atorvastatin 80 mg/den.
Mortalita ze všech příčin byla 15,6 % (7/45) u atorvastatinu versus 10,4 % (5/48) u podskupiny pacientů s dříve prodělanou hemoragickou CMP. Mortalita ze všech příčin byla 10,9 % (77/708) u atorvastatinu vs. 9,1 % (64/701) u placeba u podskupiny pacientů s dříve prodělaným lakunárním infarktem.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)